最近默沙东与Moderna联合研发的个性化mRNA癌症疗法，在3期临床试验中取得成功，彻底点燃了大家对治愈癌症的热情。其实在2024年发表的一篇论文中，就发表了2期实验的成果，原理的研究已经十分成熟。3期则在前期基础上大幅扩大了战果。

我们来梳理一下这篇2期实验的论文，并对比一下3期实验。
很多黑色素瘤患者做完切除手术后，明明医生说肉眼可见的肿瘤已经切干净了，但几年后癌症往往又会复发。这是因为在手术前，已经有极少量的残余癌细胞顺着血液潜逃，隐藏在身体的其他角落。

为了对付这些看不见的隐患，科学家把曾在抗击病毒中大放异彩的mRNA技术，变成了量身定制的抗癌武器。顶级医学期刊《柳叶刀》发表的这项临床研究，揭示了这种疗法背后的物理和生物学机制。

人体的免疫T细胞就像巡逻的警察，负责消灭坏分子。正常细胞表面有身份证明，T细胞查验后会放行。而癌细胞是由正常细胞突变来的，基因指令写错，导致癌细胞表面出现了畸形的蛋白质碎片。这些科学上称为新抗原的碎片，就是癌细胞独有的犯罪指纹。

只要T细胞认出新抗原，就会发起攻击。但问题在于，每个癌症患者的基因突变完全不同。张三和李四的癌细胞指纹几乎没有重合之处，流水线生产的通用癌症疫苗根本不起作用。

对此，科学家的解法是绝对的量身定制。

医生先把患者切下来的肿瘤组织和正常的血液样本送去基因测序，把两者的密码逐字对比，找出那些只有癌细胞才有的指纹。接着，利用人工智能算法，从中挑出最容易被免疫系统识别的34个突变特征。科学家将这34个指纹的基因密码，编进一条mRNA链条中，用特殊的脂质纳米颗粒包裹起来，制成一支专属于该患者的疫苗。

当这支疫苗注入患者手臂肌肉后，肌肉里的免疫情报员细胞吞下纳米颗粒，把mRNA当作图纸，在内部翻译并生产出那34种专属的癌细胞指纹。情报员带着这些指纹前往淋巴结，展示给沉睡的T细胞。成千上万的T细胞被激活，它们记住这34个特征，涌入血液，开始在全身进行地毯式搜捕。

有了精准制导的疫苗，还要联合使用免疫检查点抑制剂这种药物。因为癌细胞在漫长的演化中学会了伪装。当T细胞靠近时，癌细胞会伸出一种叫PD-L1的蛋白。一旦它碰到T细胞表面的受体，就像按下了刹车键，瞬间让T细胞瘫痪，失去杀伤力。

研究中联合使用的帕博利珠单抗（Keytruda，俗称K药），作用正是给T细胞的受体戴上保护套，剪断这根刹车线。疫苗负责提供精确的通缉令，教免疫细胞认出敌人；药物负责解除干扰，让免疫细胞保持战斗力。两者结合，形成完美的闭环。

在《柳叶刀》发表的2b期临床试验中，科学家招募了157名刚做完手术的高危黑色素瘤患者，按2比1的比例分成两组。一组只打常规药物K药，另一组打药物加定制疫苗。

大约两年的随访交出了清晰的答卷。与只打常规药物相比，加上定制疫苗后，患者复发或死亡的风险降低了44%。更关键的是，癌细胞发生致命内脏转移的风险降低了65%。在存活率曲线上可以明显看到，治疗大约9个月后，打疫苗的患者复发越来越少，与单打药物的曲线彻底拉开距离。这说明患者体内建立了长效的免疫记忆。

有人可能会担心，几十种外源合成的mRNA打进体内，会不会让免疫系统失控攻击正常器官。试验数据显示，联合使用疫苗并没有增加严重的免疫系统副作用。绝大多数由疫苗引起的反应仅仅是发烧、发冷、疲劳和打针部位疼痛，就像得了一场重感冒，几天后就会自然消退。这证明疫苗引发的免疫反应是指哪打哪的，特种部队只盯着那34个特征，绝不滥杀无辜。此外，血液中循环肿瘤DNA微小碎片的检测也证实，加上疫苗能极大压制复发率，把最后一点看不见的隐患铲除。

如果说2024年的2b期试验是一次伟大的火力侦察，那么最近公布的3期大考结果，则正式吹响了终结癌症复发的冲锋号。

首先，这款曾经只有代号的实验性疫苗，终于迎来了它的法定真名——Intismeran autogene。在代号为INTerpath-001的3期确证性试验中，受试者规模从157人暴增至1137人。这种千人级别的大规模国际多中心试验，排除了小样本的偶然性，给出了科学铁证。

更令人振奋的是，3期试验不仅将救治防线向前推，把更早期（IIB期）的患者也纳入了保护伞下，而且打破了抗癌药“时间越久效果越差”的魔咒。结合长达5年的长期追踪数据，联合疗法不仅稳住了战果，反而将复发或死亡的风险降低幅度进一步扩大到了49%！这证明，这支专属疫苗在患者体内留下了极其深刻的长期免疫记忆，实现了长治久安。

拿着这份满分答卷，默沙东和Moderna已经正式宣布：即将启动上市申报（Regulatory Filing）。这意味着，这款量身定制的抗癌神药即将跨越实验室与商业的鸿沟，真正走向医院，进入普通患者的身体。

不仅如此，科学家们的野心绝不局限于黑色素瘤。目前，庞大的INTerpath临床项目正在全面铺开，这款个体化mRNA疫苗正大步跨入非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种实体瘤的战场。从单一癌种到广谱抗癌，属于癌症疫苗的星辰大海，才刚刚拉开序幕。

#首个治疗性癌症疫苗#

【参考资料】
Weber, Jeffrey S., Matteo S. Carlino, Adnan Khattak, Tarek Meniawy, George Ansstas, Matthew H. Taylor, Kevin B. Kim et al. "Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study." *The Lancet* 403, no. 10427 (2024): 632-644.

News Release：Merck and Moderna Announce Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA® Met Endpoints of Recurrence-Free Survival (RFS) and Distant Metastasis-Free Survival (DMFS) in Patients With Completely Resected Stage IIB-IV Melanoma
#mRNA癌症疗法三期临床达标#