揭秘「肌肉减少性肥胖」：肠道菌群或是逆转关键
1.肠-肌-脂肪轴
人体肠道菌群是由约10¹⁴个微生物（包括细菌、病毒、真菌、原生动物及古菌）组成的中心代谢系统，可将不可消化的膳食成分转化为多种代谢产物。肠道菌群存在两种主要状态：菌群稳态（eubiosis）与菌群失调（dysbiosis）。稳态指支持宿主健康的平衡、多样的菌群组成；失调则指菌群平衡的破坏。随着年龄增长，肠道菌群发生显著变化，表现为多样性降低、肠道通透性增加。一项纳入27项人类研究的荟萃分析显示，老年人肠道通透性升高。多项研究证实，衰老与菌群多样性下降、有益菌属丰度降低及机会致病菌（如Anaerotruncus、Desulfovibrio、Coprobacillus等革兰阴性菌）丰度升高相关。菌群失调长期被认为与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病相关，新近证据进一步表明，肠道微生物多样性也会影响骨骼肌功能——这种相互作用被称为“肠-菌群-肌轴”。衰老过程中，产丁酸盐细菌（如Clostridium XIVa、Roseburia）减少，这被认为与肌肉萎缩的发生相关。
肠-脂肪组织-肌轴是一条复杂的互作通路。任何原因导致的菌群多样性破坏都可能引起肠道有害菌过度生长。Propionibacterium acnes、Escherichia coli、Eubacterium dolichum、Eggerthella lenta等潜在有害菌丰度升高，与内脏脂肪组织堆积增加相关。脂肪组织扩张会促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））分泌增加，脂联素水平下降，游离脂肪酸生成增多，进而导致系统性炎症与胰岛素抵抗。胰岛素抵抗会使肌肉形成与活动所需的葡萄糖无法有效进入肌肉组织，最终导致肌肉量减少。
肠道菌群、肌肉与脂肪组织的相互作用：肠道菌群产生的代谢产物在调节肌肉与脂肪组织的炎症状态、胰岛素信号通路及线粒体功能中起决定性作用，进而影响肌肉蛋白质稳态与脂肪积累。
【1】肠道通透性、炎症与肌肉的相互作用
机制之一是年龄相关的肠道屏障损伤，导致微生物通透性增加（即“肠漏”）。这种情况会促进脂多糖（LPS）等内毒素进入外周循环，同时减少肠道健康必需的短链脂肪酸（SCFAs）生成。循环中的LPS可通过激活 Toll 样受体4（TLR4）刺激炎性细胞因子与活性氧（ROS）生成。此外，肠道通透性增加还会使病原微生物进入体循环。血液中IL-6、TNF-α等促炎细胞因子会激活炎症反应，损害免疫系统功能。尽管人类的具体机制尚未完全明确，但系统性炎症被认为会对肌肉量与力量产生负面影响，是肌肉减少症病理生理学的重要促成因素。
  【2】 胰岛素抵抗与菌群-肌相互作用
肠道菌群产生的多种代谢产物（如共轭亚油酸、乙酸盐、胆汁酸）可到达骨骼肌细胞。胆汁酸可通过激活TGR5受体增强甲状腺激素信号，增加骨骼肌细胞能量消耗；还可通过激活核法尼醇X受体防止肌肉脂肪堆积，发挥保护作用。菌群代谢产物影响肌肉保护的另一重要通路是TLR/NF-κB信号通路。在菌群失调与肠道通透性增加时，循环LPS水平升高，激活肌肉与脂肪组织中的TLR4。肌肉细胞中的TLR4受体识别革兰阴性菌来源的LPS，启动炎症信号并激活NF-κB，进而促进肌肉蛋白质降解基因表达，诱导肌肉萎缩。此外，TLR4与NF-κB激活后升高的TNF-α、IL-6等细胞因子会减少肌肉细胞的葡萄糖摄取，促进胰岛素抵抗。因此，老年人与肥胖者常出现肌肉胰岛素敏感性下降，而胰岛素抵抗本身也会触发肌肉萎缩。胰岛素在促进葡萄糖进入肌肉细胞、维持肌肉组织葡萄糖利用及抑制肌肉蛋白质分解中起关键作用，故胰岛素敏感性受损与胰岛素抵抗会对肌肉功能产生负面影响——这些效应与脂毒性、肥胖相关，也与衰老密切相关。肥胖、胰岛素抵抗与肠道菌群之间的双向关系，共同支持了“肠-菌群-肌轴”的概念。
   【3】线粒体功能障碍与菌群-肌相互作用
随着年龄增长，为细胞功能供能的线粒体会逐渐丧失有效功能，导致线粒体能量供应不足，这种改变被称为线粒体功能障碍。线粒体数量与功能下降会减少肌肉蛋白质合成，进而导致肌肉量减少。Ibebunjio等通过老年大鼠模型证实，线粒体功能障碍是肌肉量减少的机制之一。在人类中，老年群体视萎缩蛋白1（OPA1，一种线粒体蛋白）水平下降，OPA1减少与线粒体功能障碍相关，可能间接促进肌肉丢失——OPA1表达降低可诱导内质网应激，触发肌肉消耗等分解代谢过程。线粒体与肠道菌群之间也存在双向关系：在线粒体功能障碍状态下，Atopobium parvulum是丰度最显著的肠道菌种之一。尽管菌群与线粒体功能障碍的具体关联机制尚不明确，但这种相互作用被认为是肠-线粒体-肌轴的重要组成部分。
   【4】短链脂肪酸（SCFAs）与菌群-肌相互作用
另一种公认的肠-肌轴调控机制是膳食纤维经厌氧发酵产生的SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐），每种SCFAs对骨骼肌生理的作用各不相同。丁酸盐可作为乙酰辅酶A进入三羧酸循环参与能量代谢，是结肠细胞的主要能量来源，通过维持肠道屏障完整性发挥作用；同时具有抗炎效应，支持肠道健康，可能通过抑制炎症预防肌肉丢失。丙酸盐与乙酸盐部分转运至肝脏参与糖异生，在调节血糖水平与胰岛素敏感性中起关键作用——如前所述，胰岛素敏感性会影响肌肉-胰岛素相互作用，进而影响肌肉力量与功能。此外，乙酸盐可通过循环到达骨骼肌，增强葡萄糖代谢，并上调促进葡萄糖进入肌肉细胞的GLUT4转运蛋白表达。总体而言，SCFAs通过参与葡萄糖与脂质稳态、抑制炎症、与胰岛素信号通路互作介导肠道与外周组织通讯，在肠-肌轴中发挥核心作用。
2.肌肉减少性肥胖中的菌群特征
目前探究SO与肠道菌群关系的研究仍十分有限。肌肉减少症与肥胖是两种独立影响菌群组成的因素，而菌群失调又可双向作用于肥胖与肌肉减少症。菌群失调会破坏肠道屏障完整性，增加肠道通透性，导致革兰阴性菌细胞壁成分（尤其是LPS）进入循环，通过TLR4等受体激活免疫系统，促进炎症、线粒体功能障碍及自噬受损，最终加剧肌肉萎缩。在SO背景下，特定肠道菌属可能增强LPS与TLR4的相互作用，进一步恶化炎症与代谢紊乱。
菌群失调与肠-脑轴破坏会通过血脑屏障损伤、神经炎症等机制，促进系统性炎症、胰岛素抵抗、细胞衰老与氧化应激。失调状态下，黏液层变薄、上皮通透性增加，细菌产物（尤其是LPS）更易易位进入循环。LPS通过TLR4激活会促进TNF-α、IL-6、IL-1等促炎细胞因子生成。正常情况下，黏膜屏障与免疫调节维持稳态平衡；而失调时，免疫失调与炎症应答增强，会促进肌肉丢失与功能损伤，推动肌肉减少症与SO的发生。
一项人类研究显示，SO患者的肠道菌群中Akkermansia丰度更高。Akkermansia具有降解肠道屏障黏液层的能力，可能增加肠道通透性。尽管肥胖人群中Akkermansia升高常与Lactobacillus（乳酸杆菌属）升高共存，但在SO患者中，Akkermansia升高并未伴随Lactobacillus增加，提示Akkermansia过度代表可能是SO的特征性标志。一项比较单纯肌肉减少症（无肥胖，SAR组）与SO患者肠道菌群的研究发现，SO组α多样性（Chao1指数、ACE指数）降低；LEfSe分析显示两组有39个分类群丰度显著差异：SAR组Christensenellaceae、Alistipes、Ruminococcus、Odoribacter、Hungatella、Anaerotruncus、Ruminiclostridium、Oxalobacter等菌属丰度更高，而SO组Enterobacteriaceae、Allisonella、Peptoclostridium等菌属富集。一项针对老年SO患者的病例对照研究显示，SO组中Escherichia（p=0.046）与Bifidobacterium（p=0.017）的检出率显著更高，而Lactobacillus或Akkermansia丰度无显著差异。尽管Bifidobacterium通常被认为是肠道有益菌，但丰度过高可能破坏菌群平衡、增加肠道通透性；Escherichia则可能通过增强LPS与TLR4的相互作用、促进致病菌株增殖、激活系统性炎症，加速疾病进展。另有研究发现，Bifidobacterium丰度与肌肉量及握力呈负相关。总体而言，现有文献中关于SO患者菌群组成的结论并不一致，不同研究报道的细菌丰度模式存在差异，这可能源于SO表型的异质性——不同的病理生理亚型可能对应不同的菌群特征，导致研究结果差异。
3.肌肉减少性肥胖中基于菌群的可调节因素
随着年龄增长，个体的能量、食物及营养素需求增加。SO的年龄相关性进展凸显了其营养干预的重要性。与其他慢性病类似，营养与生活方式调整是SO管理的两大核心。生活方式干预中，运动是SO患者的首要推荐调整措施。
肌肉减少症的核心特征是肌肉丢失、久坐不动及能量消耗减少；而肥胖的核心特征是炎症、胰岛素抵抗及脂肪生成增加。在正能量平衡状态下，这些过程相互作用，共同推动SO的发生发展。运动与营养是调节这一循环的主要因素。
肥胖可导致菌群失调，肌肉减少症也可改变菌群组成，因此肠道菌群是SO的共同决定因素。菌群受疾病、饮食、体力活动、药物或补充剂使用等多种因素影响，通过有利方式调节菌群可能有效改善疾病结局。同样，SO的治疗或缓解很大程度上依赖于营养策略、营养素补充及体力活动——这些措施有助于恢复菌群平衡。
   【1】营养/膳食模式
SO的营养策略包含两种治疗思路：针对肌肉减少症的营养管理与针对肥胖的营养管理。肌肉减少症通常由营养不良、能量与必需营养素缺乏引起；而肥胖则由能量摄入过多、能量消耗失调导致。因此，SO的营养策略需在通过限热量饮食减少多余体脂的同时，保证充足能量摄入以维持肌肉量与功能，同时通过充足营养素摄入与膳食多样性促进肌肉量增长、实现减脂。
不建议SO患者采用极低热量饮食。低热量饮食若伴随蛋白质摄入不足，会进一步加剧肌肉丢失——研究显示，能量限制可能导致骨骼肌量减少约25%，这对SO患者的肌肉量与肌力无疑是雪上加霜。因此，不鼓励采用蛋白质摄入不足的能量限制饮食。为维持并增加肌肉量，通常建议提高蛋白质摄入量与微量营养素补充。SO患者的推荐蛋白质摄入量与健康成人不同，每日需达到1.0-1.2 g/kg体重，以维持肌肉量、预防肌肉丢失。一项荟萃分析显示，与低蛋白摄入相比，高蛋白摄入可增加肌肉量、减少脂肪量。除蛋白质外，营养策略还可包括抗氧化剂、氨基酸、脂肪酸、维生素补充。Chanet等报道，补充富含亮氨酸的乳清蛋白与维生素D可支持蛋白质合成，增加肌肉量。
此外，韩国国家健康与营养调查（KNHANES，2008-2009）数据显示，老年男性水果蔬菜摄入量增加与肌肉减少症患病率降低68%相关，这可能归因于果蔬的抗氧化成分可减少氧化应激与炎症，从而降低肌肉减少症风险。果蔬不仅富含维生素与矿物质，也是膳食纤维的重要来源——高纤维摄入会增加肠道菌群SCFAs等代谢产物的生成，如前文所述，这些代谢产物可能帮助预防SO中的肌肉丢失。鉴于此，推荐SO患者摄入新鲜果蔬，以获取维生素、矿物质与膳食纤维。
多种膳食模式被探索用于SO管理，其中MIND饮食被认为有助于维持骨骼肌健康与力量。MIND饮食以植物性食物为主，将白肉作为主要动物蛋白来源，同时限制糖与饱和脂肪摄入，结合了地中海饮食与DASH饮食的特点。目前MIND饮食在认知衰退、抑郁、阿尔茨海默病等疾病的营养管理中应用广泛，尽管最初是为预防认知功能下降开发，但其膳食成分也可能对躯体功能健康与肌肉力量产生益处——确有研究显示，MIND饮食依从性与握力呈显著正相关。由于MIND饮食富含植物性食物与复杂碳水化合物，膳食纤维摄入较高，而膳食纤维来源的SCFAs可能通过肠-脑-肌轴在SO管理中发挥重要作用。生酮饮食（KD）是另一种被研究的膳食模式：Ilyas等对年轻小鼠进行10-12天生酮饮食干预，结果显示KD逆转了SO患者常见的盲肠与粪便样本中Akkermansia高丰度状态，提示生酮饮食可能对SO治疗具有潜在价值。
【2】营养生物制剂（益生菌、益生元、后生元、合生元）
生物制剂指来源于活体或曾存活生物的组分，包括益生元、益生菌、合生元、后生元等类别。益生元是对肠道菌群产生有益影响的膳食成分；益生菌是赋予宿主健康益处的活微生物；合生元是益生菌与益生元的协同组合；来源于活体但与活体无关的非活性微生物组分或代谢产物称为后生元，即来源于活体的非活性微生物产物，可提供健康益处。
益生元（通常称为不可消化膳食纤维）可增加肠道有益菌丰度，刺激SCFAs生成，同时作为底物支持益生菌生长。SCFAs生成增加会促进宿主胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌，IGF-1在肌肉形成与炎症减少中起关键作用。因此，SO患者摄入益生元可能有助于改善肌肉量、力量与功能，同时减轻炎症。包括益生元在内的多种膳食因素（发酵食品、脂肪、蛋白质、碳水化合物）可调节肠道菌群组成。SO患者常存在菌群失调，改善菌群组成可直接助力减轻疾病严重程度。
益生菌通过SCFAs生成、维生素合成、增强免疫应答等机制维持宿主健康，常见于酸奶、奶酪、开菲尔等发酵食品中。一项人类研究显示，益生菌补充可改善肌肉量与肌肉力量。小鼠实验中，补充Lactobacillus、Bifidobacterium等益生菌菌株也被证明可增加肌肉量、肌力与耐力。靶向肠-菌群-肌轴的干预可能为逆转肌肉减少表型提供机会。目前已报道7种对骨骼肌量与力量有益的益生菌株：Lactobacillus caseiLC122、Saccharomyces boulardii、Lactobacillus paracaseiPS23（LPPS23）、Bifidobacterium longumBL986、Lactobacillus plantarumTWK10（LP10）、Lactobacillus salivariusSA-03（SA-03）、Bifidobacterium longumOLP-01。
针对肥胖与衰老的特定合生元组合也有研究：一项研究中，L. plantarum、Lactobacillus fermentum、B. longum三种益生菌与富含多酚的益生元Triphala联用，在老年小鼠中显示出对肥胖及相关全身代谢标志物的治疗潜力，提示合生元可能在SO的体重管理中发挥作用。
后生元中最具代表性的形式是SCFAs。如前所述，SCFAs具有抗炎与抗氧化效应，其生成增加被认为对肥胖、炎症、肌肉萎缩等多种情况有益。其中丁酸盐与丙酸盐尤为重要：它们可刺激肠道激素分泌、减少摄食、发挥抗炎作用、调节胰岛素-肌肉敏感性，并通过抑制炎症预防肌肉丢失。表2总结了益生菌与益生元对SO参数及肠道菌群的影响。
   【3】生活方式因素运动与体力活动对SO至关重要——既可用于肥胖治疗，也能改善肌肉力量。运动增加能量消耗，有助于纠正肥胖相关的能量失衡；同时，规律的体力活动可促进肌肉发育。一项随机对照试验探究了不同运动模式对老年SO患者肌肉量与IGF-1的影响，比较阻力训练（RT）、有氧训练及联合训练的效果：所有运动组（每周2次，持续8周）的骨骼肌量（SMM）、体脂量、四肢SMM/体重比、内脏脂肪面积均较对照组显著改善；组间比较显示，RT组在8周后握力与膝关节伸展性能改善更显著，且IGF-1浓度显著高于对照组。另一项人类研究探究了16周运动联合膳食补充对体脂百分比、骨骼肌质量指数（SMI）、内脏脂肪面积及握力的影响，比较三组：WB-EMS&P组（全身电肌肉刺激联合补充：每日80 g乳清蛋白、9 g L-亮氨酸、57 g必需氨基酸、800 IU胆钙化醇）、单纯蛋白补充组与对照组。干预结束后，两补充组的体脂均显著降低（p<0.001）（WB-EMS&P组：2.1%；蛋白组：1.1%）；WB-EMS&P组与蛋白组的肌肉减少症Z评分差异显著，体脂减少的差异接近显著性；两组的SMI均显著增加，WB-EMS组的握力增加。
小结
肌肉减少性肥胖以脂肪量增加与肌肉量减少为特征，两者的共存会产生比单独肌肉减少症或肥胖更大的协同效应。多种共享的病理生理机制参与其发病，包括久坐不动的生活方式、营养-肠道相互作用、衰老、吸烟及内分泌或血管因素。迄今为止，针对肥胖与肌肉减少症已开发了多种治疗策略，但专门针对SO的研究仍十分有限，导致SO管理常采用分别针对肥胖与肌肉减少症的干预措施。将SO视为具有独特菌群失调特征的独立疾病实体，不仅对有效临床管理至关重要，也有助于减轻其协同健康负担。我们强调需聚焦SO特异性微生物靶点，制定个性化治疗策略，这对缓解这种共病带来的复杂健康问题不可或缺。