今天的Science发表了一篇重要文章，报道了来自于斯坦福大学Brian Hie组用AI一个一个核苷酸从头合成噬菌体的研究，这是人类首次用AI设计了一种噬菌体的全部序列（AI一共指导合成了非编码区的序列，以及编码区J、K、B/C、E和J基因），并最终将活病毒进行了表达。因为其重大意义，NYT等媒体进行了详细的报道。

在设计与筛选逻辑上，研究将DNA序列视作“文本”，通过海量微生物基因组对模型进行预训练，使其掌握基因排列、调控元件及蛋白质编码的全局进化规律。随后，研究以大肠杆菌C（Escherichia coli C）的噬菌体ΦX174为设计模板，利用约1.5万个微小科（Microviridae）噬菌体基因组数据对Evo语言模型进行监督微调，并结合其共有序列的提示词（Prompts）引导生成。候选序列需通过包含质量控制、宿主趋性约束（要求刺突蛋白与ΦX174保持适度同源）及进化多样性过滤的三级计算评估体系。此外，该研究组还开发了专门的编码序列预测算法，成功解决了传统工具难以有效识别ΦX174中重叠开放阅读框（Overlapping ORFs）的难题。

实验验证阶段，研究人员化学合成并组装了285个生成的基因组并导入宿主大肠杆菌C中。宿主细胞成功转录并翻译了这些基因指令，组装出具有完整功能的活体噬菌体颗粒，最终筛选出16种具有活性的生成噬菌体（命名为Evo-Φ。这16种Evo-Φ在基因组长度、基因排列顺序（Synteny）、编码与非编码区突变以及裂解动力学方面均表现出显著多样性，且部分生成噬菌体展现出与天然噬菌体相当甚至更强的竞争适应度。冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析更进一步显示，生成噬菌体Evo-‭Φ36的衣壳成功装配并利用了来自远缘噬菌体G4的DNA包装蛋白（J蛋白），展现出全新的共进化结构兼容性。

在应对抗药性菌株的应用潜力方面，实验室演化挑战实验表明，天然噬菌体混合物及野生型ΦX174均无法克服耐药大肠杆菌株（CR1和CR2）的抗性。相比之下，由Evo-Φ组成的AI噬菌体混合制剂（Cocktail）能够通过基因重组和获得性突变，迅速克服CR1和CR2的耐药性，并实现对抗药菌株生长的持续抑制。

本研究利用Evo-1与Evo-2基因组语言模型，成功实现了全基因组尺度下完整、功能性且自然界不存在的噬菌体基因组从头设计。这一突破打破了过去生物设计仅局限于单个基因或局部基因回路的限制，将基因组生成与测序、合成及编辑并列，开辟了人工合成基因组学的新路径。该项技术为开发应对快速演化抗药性病原体的弹性和自适应噬菌体疗法（Phage Therapy）提供了全新的可行方案，同时也为未来设计更复杂的大型噬菌体乃至原核生物基因组奠定了坚实的方法学基础。