Nature在同期发表了两篇HIV疫苗研究，分别来自Bill Schief组和George Shaw组。

这两篇文章之所以被Nature作为背靠背发表，是因为它们代表了HIV疫苗研究的重要突破 — 在恒河猴NHP模型中诱导出了HIV中和抗体。长期以来，激发高滴度的血清bnAbs是HIV疫苗研发的圣杯（holy grail），而传统疫苗策略一直无法克服HIV极高的抗原变异性和极具挑战的抗体亲和力成熟障碍。这两项研究采用了不同的技术路径和靶向策略（Steichen等人靶向V3-glycan表位，Marchitto等人靶向V2 apex表位），并在极难诱导bnAbs的非人灵长类动物模型中首次实现了血清学上的广谱中和保护。它们的背靠背发表，在概念验证（proof of concept）、免疫学机制和疫苗设计方法学上形成了完美的互补，强有力地证明了基于结构和免疫进化的精准疫苗设计（Precision vaccine design）能够攻克这一全球健康难题。

第一篇来自Schief组的文章详细展示了一个完整的胚系靶向序贯疫苗接种方案（complete germline-targeting sequential vaccination regimen）。研究团队从启动免疫（prime）开始，逐步减少疫苗抗原上的胚系靶向突变（germline-targeting mutations），最终通过多种不同分支的野生型（WT）Env三聚体进行“抛光（polishing）”免疫，成功在动物体内引导BG18类（靶向V3-glycan）记忆B细胞经历了漫长的亲和力成熟过程，最终在血清中实现了广谱中和。这与另一篇文章中利用SHIV感染提供持续抗原刺激的思路形成对比，展示了纯粹的重组蛋白/mRNA疫苗方案也能达到类似甚至更优的结果。

研究设计了一个分为启动（prime）、引导（shepherding）和抛光（polishing）三阶段的复杂序贯免疫方案。在启动阶段，它们使用了前期已被证明能有效激活极罕见BG18前体B细胞的N332-GT5免疫原。为了引导这些前体细胞进行正确的亲和力成熟，研究团队精心设计了后续的异源加强针（boosters，如B46、B54、B50、B20等），这些加强针具有不同数量的胚系突变和逐渐递增的亲和力梯度（affinity gradient）。通过多维度单细胞测序（scRNA-seq）和抗体动力学分析，研究发现，BG18类前体B细胞不仅被成功保留并在生发中心（GC）内经历了广泛的体细胞高频突变（SHM，最高接近30%），还逐渐获得了对异源WT Env三聚体的高亲和力。在第7次加强免疫（Trimer-NP cocktail）后，部分恒河猴的血清对代表性临床HIV毒株表现出强效的广谱中和活性，其广度甚至达到了参考抗体BG18的84%，几何平均ID50滴度足以提供临床预期的保护作用。此外，Cryo-EM结构解析确证了疫苗诱导的抗体不仅具有与人类BG18极其相似的三维结构和表位结合模式（特别是对关键的N332聚糖的依赖性），还意外发现了一种不依赖人类共有VH基因却能完美模拟BG18结合模式的Type III型抗体。

在的动物中产生了bnAb谱系，与参考bnAb相比，其达到了高达67%的中和广度。疫苗诱导的bnAbs在与HIV包膜（Env）的相互作用上表现出对人类bnAb的精确结构模拟，这与胚系靶向的预测相符。此外，在44%的动物中出现了血清bnAb活性，并且在最显著的例子中，其滴度达到了预期可抵御多种HIV分离株的保护水平。这些结果提供了原理验证，表明胚系靶向疫苗能够在内源性条件下可重复地诱导针对预定表位的预定类别bnAbs，这为进一步优化HIV疫苗开发的这一方法提供了强有力的支持。

第二篇来自Shaw组的文章将焦点集中在另一类极难诱导但也极具潜力的广谱中和抗体：靶向V2 apex（顶端）的bnAbs。这类抗体通常具有极长（>21个氨基酸）且带负电荷的重链互补决定区3（HCDR3），能够在致密的聚糖网络中穿透并结合带正电荷的V2顶点C链。文章最大的突破在于，通过对中和表型特征的大数据推演（signature-based epitope targeted, SET），团队精心设计出一种新型免疫原CAP256.OPT4。令人震惊的是，在后续无论是SHIV感染模型还是mRNA-LNP疫苗接种模型中，该免疫原均将此类罕见前体B细胞的启动（priming）效率提升了数十至数百倍，并在大部分动物体内诱导出了极强的中和活性。这篇文章与前述文章的关联在于：如果前述文章证明了“马拉松式”的精准序贯加强能够最终炼成bnAb，那么这篇文章则强有力地证明了“有一个极佳的开局（priming）是成功的一半”，极高的启动效率和随后合理的抗原共进化（或疫苗模拟这种进化）能够迅速（数周内）驱动bnAb的成熟。

CAP256.OPT4及其带有N187聚糖屏蔽变体OPT4-S。这两种Env在体外能以高亲和力结合多种人类和恒河猴的V2 apex bnAb前体（iGL/UCA）。在体内实验中，通过感染携带该Env的SHIV嵌合病毒，14只猴子中的13只在12-36周内迅速发展出了高滴度（最高ID50可达1:20,000）和高广度（高达90%）的针对21种异源毒株的血清中和活性。单细胞和免疫组学分析揭示了这一奇迹背后的原因：OPT4极大地提高了前体B细胞的启动效率，使得具有长HCDR3特征的B细胞谱系扩增频率比野生型Env提高了30至400倍以上。除了病毒感染模型，研究团队更进一步将其转化为实用的疫苗接种策略。他们利用Sortase A偶联技术将OPT4组装成铁蛋白纳米颗粒（OPT4-scNPs），结合随后的mRNA-LNP（包封OPT4-S及携带N130等关键进化突变的多样化混合物）进行异源加强免疫。这种由“纳米颗粒启动+mRNA混合物加强”构成的疫苗方案，同样在全部（8/8）接种的动物中诱导出了广谱中和抗体，且其结构特征（Cryo-EM证实）与人类V2 apex bnAb高度一致，同样具有标志性的穿透聚糖护盾的针状HCDR3。

这些结果扩展了恒河猴模型在HIV-1疫苗设计中的效用，并为在猕猴和人类中诱导bnAbs提供了一套分子蓝图。