Adv Sci：帕金森病研究新突破——PRMT9蛋白或成关键治疗靶点
帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管现有疗法能缓解症状，但无法阻止神经元的持续死亡，这主要是因为PD的发病机制尚未完全阐明。近年来，线粒体功能障碍被认为是PD发生发展的核心环节之一。

近日，一项发表于Advanced Science 的研究为我们揭示了PD发病的新机制：一种名为PRMT9的蛋白质精氨酸甲基转移酶，通过促进一种关键保护蛋白DUSP26的降解，加剧了线粒体功能障碍和多巴胺能神经元的变性死亡。该研究不仅阐明了PRMT9在PD中的致病作用，更将其确立为一个极具潜力的全新治疗靶点（维真生物助力腺相关病毒产品：AAV9-hSyn-PRMT9）。

本研究聚焦于PRMT9，并提出了一个引人入胜的科学假说。研究团队注意到，在PD模型中，PRMT9的表达水平显著升高，而双特异性磷酸酶26（DUSP26）——一个位于线粒体外膜、对维持线粒体功能和神经元存活至关重要的蛋白——其水平却显著下降。鉴于线粒体功能障碍是PD的核心病理特征之一，且DUSP26的缺失已被证实会导致线粒体损伤和多巴胺能神经元死亡，研究者们推测PRMT9可能是DUSP26的一个上游负调控因子。

通过一系列体内外实验，他们发现MPP+（一种经典的PD神经毒素）刺激能促使PRMT9向线粒体转位，并加剧线粒体功能障碍。更重要的是，在MPTP诱导的PD小鼠模型中，特异性敲除多巴胺能神经元中的PRMT9能显著减轻神经退行性变和运动缺陷，而过度表达PRMT9则会产生相反的效果。这些发现首次将PRMT9与PD的发病机制紧密联系起来，为理解PD的复杂病理过程提供了全新的视角。

研究总结

该项研究来自于山东大学刘慧青、高成江、陈琳团队。通过一系列细胞和动物模型，首次揭示PRMT9在PD发病中的致病机制：PRMT9通过催化DUSP26 R29甲基化，促进Trim32介导的DUSP26泛素化降解，导致p38 MAPK信号持续激活，加剧线粒体功能障碍和多巴胺能神经元凋亡。

这项研究揭示了PRMT9-DUSP26信号轴在PD发病中的核心作用，为开发靶向PRMT9与DUSP26相互作用的药物提供了坚实的理论基础。此外，研究者利用孟德尔随机化（MR）分析方法，结合大规模人群的基因表达和全基因组关联研究（GWAS）数据，发现PRMT9在人类黑质中的遗传性高表达与PD患病风险显著增加相关。这一发现将基础研究的发现与人类遗传学证据联系起来，强有力地支持了PRMT9是PD的一个潜在风险基因和治疗靶点。

原文链接：
http://t.cn/AXoAypE7

参考文献：T. Liu, X. Song, X. Guo, et al. “PRMT9 Aggravated Dopaminergic Neurodegeneration in Parkinson's Disease Model by Facilitating the Degradation of DUSP26 and Inducing Mitochondrial Dysfunction.” Advanced Science (2026): e76033. 

编译作者：brainnews创作团队

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