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从无声到有声：复旦团队耳聋基因治疗再登顶刊，为先天性耳聋患儿带来新希望

2026年6月26日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》上发表了一项重磅研究。研究首次证实，即便患者血液中存在高滴度中和抗体，对侧耳重复注射AAV基因疗法治疗OTOF相关先天性耳聋依然安全有效。这意味着，先天性耳聋患儿有望实现双耳听力恢复，真正“听见”世界。

这项突破背后藏着哪些科学奥秘？我们一一拆解。

💬 什么是OTOF相关先天性耳聋？

耳朵是一套精密的“声音传输系统”。外界声音传入内耳后，需要由内耳毛细胞将声音信号“翻译”成电信号传给大脑。而OTOF基因正是负责编码一种名为“耳畸蛋白”（Otoferlin）的关键蛋白，这种蛋白好比毛细胞里的“信号中转站”。

当OTOF基因发生突变，耳畸蛋白无法正常工作，声音信号就卡在了“最后一公里”——患者虽然耳朵结构正常，却听不到声音。这类患者大多表现为先天性重度、极重度甚至完全感音神经性耳聋。

全球先天性耳聋患者约2600万人，其中OTOF基因突变导致的DFNB9型耳聋是最严重的类型之一。该病为常染色体隐性遗传——如果父母双方都携带致病基因，即使听力正常，也有25%的概率生下耳聋患儿。

💬 AAV基因疗法原理是什么？

AAV（腺相关病毒）是目前基因治疗中最常用的“送货小车”。它的思路不是“修好”坏掉的耳朵，而是从根源上解决问题：把正常的OTOF基因精准递送到内耳毛细胞，让毛细胞重新表达功能正常的耳畸蛋白。

但OTOF基因有一个“麻烦”——它的编码序列太长，装不进单个AAV载体。舒易来团队创新性地采用“双载体拆分递送策略” ：将OTOF基因分成两段，分别装进两个AAV载体，同时注入内耳，让它们在毛细胞内重新拼接成完整的功能基因。团队还配套研发了微创给药装置，将药物精准送达病变部位。

2022年，舒易来团队开展了全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验。2024年，《柳叶刀》发表了单耳治疗的突破性成果；2026年4月，《自然》发表了随访2.5年的多中心研究结果。

💬 中和抗体为何阻碍二次给药？

AAV基因治疗有一个“老大难”问题：人体免疫系统不认识AAV载体，第一次注射后会把它当作“入侵者” ，产生针对性中和抗体。

当这些抗体存在于血液中时，如果再次注射相同AAV，抗体就会迅速“拦截”并中和掉载体，不仅让治疗失效，还可能引发免疫反应损伤组织。这正是AAV基因治疗长期以来难以实现重复给药的根本原因。

💬 重复耳内注射安全性如何？

内耳有一个天然的“护盾”——血-迷路屏障。

研究团队首先在耳聋小鼠身上做了验证：给小鼠单侧耳注射AAV后，虽然血清中和抗体在第4周达到峰值，但内耳淋巴液和脑脊液中始终检测不到抗体。这说明血-迷路屏障成功挡住了外周抗体进入内耳。

随后，团队在抗体峰值期给小鼠对侧耳注射第二针，结果令人振奋——双侧耳毛细胞都能高效表达功能蛋白，听力恢复到接近正常水平；内耳几乎没有免疫细胞浸润，全身脏器也无毒性反应。

基于动物实验的验证，团队对4名已完成单侧治疗的患儿（年龄2.2-3.4岁）实施了对侧耳重复给药。这些患儿血清抗AAV1中和抗体滴度高达1:135-1:3645——按照常规标准，这类高抗体患者通常会被排除在基因治疗试验之外。

结果如何？4名患儿均未出现严重不良事件，所有受试耳听力均实现恢复，且疗效持续稳定改善。

💬 基因治疗对比人工耳蜗优势？

人工耳蜗像一个“声音翻译器”——把声音转化为电信号，通过植入电极直接刺激听神经。但它难以完全重现自然听觉，患者在嘈杂环境中识别言语困难，聆听音乐时也无法感受丰富细腻的旋律变化。

舒易来团队开展了全球首个基因治疗与人工耳蜗的队列研究，系统比较了两者的效果差异。

基因治疗的优势非常突出：

- 恢复的是“自然听力” ——声音信号通过自身内耳毛细胞自然传递；
- 噪声环境下言语识别更优；
- 音乐感知体验更好；
- 声源定位能力更强；
- 听觉皮层信息处理速度更快——脑电检测显示，基因治疗组听觉通路反应时间明显短于人工耳蜗组。

简单说，基因治疗是“修复”听力，人工耳蜗是“替代”听力——前者更接近生理状态。

💬 哪些孩子适合耳聋基因治疗？

目前，OTOF基因治疗主要面向经基因检测确诊为OTOF双等位基因突变、重度至极重度感音神经性耳聋的患者。

研究显示年龄是影响疗效的关键因素：0.5岁至3岁的低龄患儿治疗效果最显著，有效率达100%。3-8岁儿童有效率达92%，8-18岁青少年达60%。成人患者同样可以获益——研究中两名20岁以上成人听力均获明显改善，其中32岁患者一年后听力阈值提升显著。

此外，治疗前耳蜗外毛细胞功能保留越好、特定基因突变类型也会影响恢复程度。

需要注意的是：如果某侧耳朵已接受人工耳蜗植入，该侧就不再适合基因治疗。因此家长面临选择时，需要权衡是直接植入人工耳蜗，还是先评估基因治疗的可能性。

💬 遗传性耳聋如何早筛查早治？

早发现、早诊断、早干预是关键。

新生儿出生后应尽早进行听力筛查和耳聋基因检测。基因筛查只需采集少量新生儿血液，可与遗传代谢病筛查同步进行，无需额外创伤。

对于有耳聋家族史的家庭，孕前或产前进行耳聋基因筛查同样重要。通过基因检测，可以及早发现OTOF等致病基因突变，为后续干预争取宝贵时间。

💬 耳聋基因治疗还有哪些难点？

尽管前景光明，OTOF基因治疗仍面临多重挑战：

第一，大基因递送难题。OTOF基因长度超出单AAV载体容量，目前依赖双载体系统，可能带来基因表达和整合不一致的风险。团队正在通过优化载体比例与注射技术来解决这一问题。

第二，免疫反应的长期影响。虽然内耳具有免疫豁免特性，但AAV载体长期表达的免疫学后果仍需持续关注。

第三，覆盖更多耳聋基因。目前已发现的耳聋基因超过200个，每种基因的治疗策略都可能不同。将基因治疗从OTOF扩展到其他耳聋类型，是下一步的重要方向。

第四，生产工艺与可及性。AAV载体的规模化生产、质量控制、成本控制，都是决定疗法能否惠及更多患者的关键因素。

💬 双耳同步听力有哪些意义？

人类天生依靠双耳听觉。**双耳听力对声源定位至关重要**——只有双耳都听到，大脑才能判断声音来自哪个方向。

在嘈杂环境中，双耳听觉能帮助我们“过滤”背景噪音，聚焦于想听的声音。单耳听力的人在这方面会明显吃力。

舒易来团队2024年已在《Nature Medicine》上发表了全球首个双耳基因治疗的初步结果：5名患儿双耳听力均明显恢复，言语功能和声源定位能力显著改善。

而此次《Nature Medicine》的新突破更进一步——即便首次治疗已产生中和抗体，依然可以实现对侧耳的序贯给药，为患者获得真正的双耳听力带来了全新可能。

💬 国内耳聋基因疗法发展前景？

中国在耳聋基因治疗领域已走在了世界前列。

舒易来团队不仅开展了全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，还牵头联合中、英、美、韩、德6国46位专家，制定了全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识。

2023年发布的 《中国基因治疗2035发展战略》为该领域明确了方向。在政策支持下，中国在细胞与基因治疗领域的探索性临床研究开展速度快、项目数量多，尤其在罕见病领域发挥着积极作用。

从2022年全球首个临床试验启动，到2024年《柳叶刀》发表单耳治疗成果，到2026年4月《自然》发表2.5年随访结果，再到如今《Nature Medicine》证实重复给药安全有效——短短四年，中国科学家让“耳聋基因治疗”从梦想变成了现实。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛教授表示，医院正全力支持团队继续研发和优化方案，将基因治疗拓展至更多耳聋类型乃至视觉、嗅觉等领域。

从无声到有声，从单耳到双耳——这项突破不仅为OTOF耳聋患儿带来了“听见世界”的希望，更标志着中国在基因治疗领域正从“跟跑”走向“领跑” 。未来，随着技术成熟和成本下降，将有更多遗传性疾病患者受益于基因治疗这一“根源性”疗法。