Feimin蛋白，为对抗肥胖提供新靶点
2026年5月1日，清华大学王一国和中南大学张晶晶在PNAS在线发表题为“Cellular Feimin promotes cold-induced thermogenesis” 的研究论文。研究团队发现，细胞内 Feimin/cFeimin 是连接能量感知与脂肪产热转录程序的关键分子。
研究显示，在高脂饮食小鼠的BAT和iWAT中，Feimin磷酸化水平下降；在人类肥胖者皮下白脂肪中，也观察到类似变化。冷暴露则产生相反效果：在6°C刺激下，BAT和iWAT中 AMPK活化、Feimin磷酸化和核转位 同步增强。功能实验更直接。脂肪组织特异性Feimin敲除小鼠在冷暴露后体温下降更明显，氧耗、二氧化碳生成和整体能量消耗降低，UCP1及线粒体氧化磷酸化相关蛋白表达减弱。脂肪组织特异性Ampk敲除也会阻断冷诱导Feimin磷酸化和核转位，说明AMPK位于这条通路上游。进入细胞核后的Feimin并不是单独工作。蛋白互作筛选发现，Feimin可与 PGC1α 结合，并帮助PGC1α富集到Ucp1启动子区域，推动Ucp1、Dio2、Cidea等产热基因表达。救援实验进一步证明，野生型Feimin和磷酸化模拟突变体可恢复产热，而核定位缺陷突变体和不能结合PGC1α的ΔR1突变体无效。在高脂饮食模型中，Feimin缺失小鼠体重和脂肪量增加，能量消耗下降，并出现更明显的脂肪肝、葡萄糖耐受受损和胰岛素抵抗。Feimin在这里更像一枚“核内开关”：冷刺激打开它，脂肪组织开始烧能量；肥胖压低它，产热程序随之变钝。下一步真正值得看的是，这条轴能否被安全、可控地调动，而不是停留在“提高产热”这个笼统概念上。
适应性产热通过能量耗散构成机体抵抗肥胖的基本防御机制，但将能量感知与转录控制相偶联的分子机制仍未被完全理解。在这里，作者鉴定出Feimin是适应性产热的关键激活因子，它将AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号连接到脂肪组织中的核转录调控。冷暴露时，AMPK磷酸化Feimin，促进Feimin进入细胞核；在细胞核内，Feimin直接与PGC1α相互作用，从而驱动产热基因表达。相反，肥胖会削弱Feimin磷酸化和核定位，导致产热能力受损。脂肪组织特异性Feimin敲除会消除冷诱导产热，并加重饮食诱导性肥胖；这些表型不能被核定位缺陷型Feimin突变体所挽救。总之，这些发现描绘了一条对产热调控至关重要的AMPK–Feimin–PGC1α信号轴，并将Feimin确定为肥胖和代谢紊乱的一个有前景的治疗靶点。
1.Feimin调控脂肪产热的机制模型：
在瘦小鼠中，冷暴露激活AMPK，促进细胞内Feimin磷酸化并进入细胞核；核内Feimin与PGC1α协同，增强Ucp1等产热基因表达。肥胖状态下，Feimin磷酸化和核定位下降，产热能力随之减弱。
2.肥胖削弱Feimin核定位，冷暴露促进Feimin进入细胞核：
高脂饮食小鼠BAT和iWAT中pcFeimin/cFeimin比例下降，肥胖人群scWAT中也出现类似降低；冷暴露6°C可逐步增强BAT和iWAT中的AMPK活化、Feimin磷酸化和核定位。
3.脂肪组织特异性Feimin敲除削弱冷诱导产热：
Feimin AKO小鼠在6°C冷暴露后核心体温下降更明显，整体能量消耗降低；BAT和iWAT脂滴增大，Ucp1、Cidea、Dio2及线粒体氧化磷酸化相关蛋白诱导不足。
4.AMPK驱动Feimin核转位并维持产热程序：
脂肪组织特异性Ampkα1/Ampkα2敲除小鼠冷耐受能力下降，冷诱导Feimin核定位和磷酸化被削弱，同时BAT和iWAT中产热基因及UCP1、ATP5A等蛋白表达下降。
5.Feimin通过结合PGC1α促进Ucp1等产热基因表达：
质谱筛选发现PGC1α是Feimin相关产热转录调控因子；Feimin的R1区域对PGC1α结合必需，缺失R1后不能增强Ucp1表达；Pgc1α敲低会阻断Feimin诱导的产热基因表达
6.核定位Feimin才能恢复冷诱导产热：
在Feimin AKO小鼠BAT和iWAT中回补不同Feimin构建体后，野生型Feimin和磷酸化模拟突变体T112D/T128D可恢复体温、脂肪组织形态和产热基因表达；核定位缺陷突变体T112A/T128A及缺失PGC1α结合区域的ΔR1突变体不能恢复。
7.Feimin缺失加重饮食诱导性肥胖和代谢异常：
高脂饮食下，Feimin AKO小鼠体重和脂肪量增加，能量消耗下降，脂肪组织和肝脏脂质蓄积更明显；同时血清和肝脏甘油三酯升高，葡萄糖耐受和胰岛素敏感性变差。