Cell | 复发性脑胶质瘤CAR T细胞疗法成败的关键在于“内源性免疫重塑”

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胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，患者总生存期（Overall survival, OS）不足15个月，复发后更是缺乏有效治疗手段。

尽管嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了革命性成功，但在实体瘤，尤其是在GBM中，疗效始终受限。

主要障碍包括肿瘤异质性、抗原逃逸、T细胞浸润困难以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。

近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Zev A. Binder、Ce´cile Alanio和Dana Silverbush联合领导的研究团队在Cell杂志发表了题为The critical role of the endogenous immune compartment after CAR T cell therapy in recurrent GBM的研究论文。

该研究通过对一项靶向EGFR和IL13Rα2的双特异性CAR T细胞治疗复发性GBM的I期临床试验（NCT05660369）进行深度、高分辨率的单细胞多组学分析，揭示了CAR T细胞治疗成败的关键不仅在于CAR T细胞本身，更在于其治疗后能否有效重塑患者脑脊液（CSF）中的内源性免疫微环境。

这项研究通过CAR T细胞治疗前后的比较分析，系统阐明了复发GBM中CAR T细胞治疗成败的三大内源性免疫决定因素：
（1）细胞毒性NK细胞的扩增（有利因素）；
（2） Tregs的克隆扩增（不利因素）；
（3） 基线“清道夫程序样”髓系细胞的丰度（不利因素）。

这些发现具有潜在的临床转化价值，脑脊液中“清道夫程序样”髓系细胞的基线水平或可作为一项液体活检指标，用于筛选适合接受CAR T治疗的GBM患者，或识别需要预先进行髓系调控的高风险人群；针对Tregs的CTLA-4阻断抗体，或靶向抑制性髓系细胞的p300抑制剂（如GNE-781），有望解除免疫抑制，提升CAR T疗效；此外，联合使用NK细胞激动剂（如IL-15超级激动剂）或构建CAR-NK细胞，或可直接放大响应者的有益机制。加之，鉴于抗原逃逸和肿瘤间充质转化的普遍性，未来还应开发多靶点CAR T（如同时靶向EGFR、IL13Rα2和EMT相关抗原）或装甲型CAR T（如分泌促炎因子），以克服肿瘤的适应性抵抗。

然而，该研究样本数量相对较小，且未能捕获CAR T细胞浸润肿瘤的峰值时间窗口。此外，GBM的肿瘤微环境极度复杂，脑脊液中的免疫动态能否完全反映肿瘤实质内的变化，仍有待进一步验证。

尽管如此，这项研究无疑为理解实体瘤中CAR T细胞的治疗机制提供了新视角，即成功的CAR T细胞治疗绝非“单打独斗”，而是需要成功撬动并重塑宿主的整个内源性免疫系统，形成协同攻击的“联合作战”。这一理念的转变，有望指导未来GBM免疫治疗的组合策略开发。

原文链接：http://t.cn/AXSQCpSK