禁食激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经基础
近日，哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心内分泌、糖尿病和代谢科的Bradford B. Lowell团队在《Neural basis for fasting activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis》发表于《Nature》。
本文主要发现：禁食激活的下丘脑AgRP神经元对禁食诱导的HPA轴激活至关重要，且该激活过程独立于饥饿诱导。
PVH是AgRP神经元调节HPA轴的关键位点，AgRP神经元通过释放GABA作用于PVH中BNST神经元末梢的GABA-B-R，抑制BNST神经元活动，从而减少对PVH Crh神经元的抑制，激活HPA轴。
AgRP神经元对PVH  Crh神经元的作用包括通过突触前抑制实现去抑制，以及对PVH中不同神经元具有直接抑制和间接激活的双重作用。
研究结论：
该研究确定了AgRP神经元驱动禁食时HPA轴的诱导，揭示了AgRP神经元在禁食时协调关键适应性反应的重要机制，为理解AgRP神经元如何直接抑制和间接激活下游功能不同的神经元提供了新的见解。发现了HPA轴激活的重要机制。AgRP神经元释放的GABA作用于PVH中BNST神经元的末梢上的GABA-B-R。AgRP神经元通过抑制BNST神经元在PVH中的轴突末梢，减少BNST神经元对PVHCrh神经元的抑制性输入，从而实现对PVHCrh神经元的去抑制作用，进而激活HPA轴。这种作用机制是通过突触前抑制来调节神经元活动的。这一机制可能在其他应激源激活HPA轴的过程中也起到了作用。
论文讨论：
Disinhibition drives the HPA axis：本研究提供了强有力的证据，表明抑制对PVHCrh神经元的GABA能传入会强烈导致HPA轴激活。PVHCrh神经元通过AgRP神经元介导的GABA和NPY释放而被兴奋，它们激活PVH中BNST神经元的GABA-B-R和NPYRs，从而减少GABA的释放，减轻对PVHCrh神经元的抑制，导致其激活。
NPY和GABA在体外均能单独减少对PVHCrh神经元的GABA能传递，体内实验中，向PVH输注GABA - B - R拮抗剂单独足以显著降低禁食时的皮质酮水平，且AgRP神经元介导的皮质酮释放在缺乏vGAT（从而缺乏GABA释放）的小鼠中比缺乏NPY的小鼠中减少更明显，这支持了GABA在AgRP神经元驱动的HPA轴激活中起更突出的作用。
然而，只有在AgRP - IRES - Cre::vGATlox/lox::NPY - KO小鼠中同时缺乏vGAT和NPY时，AgRP神经元介导的皮质酮释放才完全被消除，这表明GABA和NPY之间存在冗余，或者在发育过程中任何一种递质的缺失都可以被另一种递质在一定程度上补偿。
此外，NPY对进食有长期影响，可能在长期禁食中主要维持HPA活动水平，并且NPY注入PVH足以驱动HPA轴，因此NPY在某些情况下可能对激活HPA轴起更重要作用。总之，GABA和NPY的冗余对于在禁食状态下维持GC的释放至关重要。Glucocorticoids activate AgRP neurons：AgRP神经元本身也被皮质酮激活，从而导致饥饿和食物摄入，这表明AgRP神经元的活动由皮质酮驱动，并刺激皮质酮的释放，这种正反馈循环可能是其调节的关键方面。Dual actions of AgRP neurons in the PVH：AgRP神经元通过其对PVH的投射激活HPA轴，这尤其引人注目，因为AgRP神经元仅释放抑制性神经递质，而以前的报道表明它们通过直接抑制来调节下游靶点。
PVH也是AgRP神经元通过单突触抑制PVHMc4r和PVHPdyn神经元来引起饥饿的位点，然而PVHCrh神经元不被AgRP神经元直接抑制，而是通过上述的突触前去抑制机制被激活。
在没有突触接触的情况下，GABA水平可能太低而无法与PVHCrh神经元上的GABA - A - R结合，且PVHCrh神经元上的NPYRs表达水平较低，因此GABA - B - R介导的对PVHCrh神经元的GABA能传入的抑制是AgRP神经元对PVHCrh神经元作用的主要机制。
以前的研究表明，52%的AgRP神经元在PVH中的boutons不形成突触后接触，这可能是GABA到达PVHCrh神经元上GABA - B - R的来源。
本研究表明AgRP神经元在一个下游脑区具有直接和间接的突触调节模式，这对于理解AgRP神经元如何协调同一下游位点中功能不同的神经元的特定激活和抑制具有广泛的意义。