SLIT3协同调控棕色脂肪组织的神经血管生成与产热
2026年3月，美国纽约大学分子与系统代谢实验室Farnaz Shamsi团队在Nature Communications杂志上发表题为“SLIT3 fragments orchestrate neurovascular expansion and thermogenesis in brown adipose tissue”的文章。
该研究首次揭示了SLIT3蛋白通过其N端和C端片段分别调控棕色脂肪组织（BAT）中的血管新生和交感神经支配，进而协同调控冷诱导的产热反应，该发现为了解脂肪组织微环境中的细胞间通信提供了新视角，并为代谢疾病的干预提供了潜在靶点。
寒冷暴露通过诱导BAT细胞生成、血管重塑和交感神经支配来激活BAT产热，这些过程如何协同调控BAT的功能尚不是很清楚。为了探究 BAT 中不同细胞类型如何通讯并响应寒冷来增强产热的作用机制，作者实验室利用单细胞转录组数据（scRNA-seq）构建了BAT中配体-受体相互作用网络。发现脂肪祖细胞分泌的 SLIT3 及其假定的内皮受体 ROBO4 是 BAT 中一个潜在的相互作用轴。SLIT3是一类分泌型轴突导向分子，已知在神经发育中发挥重要作用，但其在BAT中的功能尚不清楚。本研究旨在探究SLIT3如何协同调控BAT中的血管和神经的重塑，以支持冷诱导的产热？
重要发现及亮点
1.SLIT3缺失损害了冷刺激诱导的BAT产热、血管新生和神经支配
作者利用AAV在脂肪组织中敲低Slit3，发现小鼠不耐冷刺激，产热基因和线粒体基因表达下降，且毛细血管密度和交感神经纤维密度显著减少；此外，作者又构建了脂肪前体细胞特异性Slit3敲除小鼠，小鼠表型与AAV敲降小鼠表型一致。综上结果说明，SLIT3缺失损害了冷刺激诱导的BAT产热、血管新生和神经支配。
2. BMP1是首个被鉴定的脊椎动物SLIT3的蛋白酶
SLIT家族成员被蛋白酶水解切割成一个大的N-末端（SLIT3-N）和一个较短的C-末端（SLIT3-C）片段。在脊椎动物中SLIT的蛋白酶尚未被鉴定。先前的研究表明金属蛋白酶tolkin（TOK）在果蝇SLIT蛋白水解中的作用。TOK是金属蛋白酶的BMP1/Tolloid-like家族的成员。在哺乳动物中，BMP1/Tolloid-like家族包括骨形态发生蛋白1（BMP1）、tolloid（TLL）和tolloid-like 1和2（TLL1和TLL2）。SLIT家族成员之间切割位点存在相似性，作者使用了药理学和遗传功能丧失实验，证实BMP1负责SLIT3的蛋白水解加工，确立BMP1为脊椎动物中的SLIT蛋白酶，且抑制或敲低BMP1可阻断SLIT3的切割。
3. SLIT3-N 和SLIT3-C协同促进
BAT的产热功能进一步，为了研究 SLIT3 片段在 BAT 中的功能，作者通过AAV技术在小鼠BAT中过表达SLIT3-N或SLIT3-C片段，发现SLIT3-N 诱导血管生成，SLIT3-C 主要驱动交感神经支配，二者协同增强BAT的产热功能。此外，作者发现SLIT3-C特异性与PLXNA1结合，敲低PLXNA1可阻断SLIT3-C诱导的神经支配和BAT的产热功能。进一步，作者还发现SLIT3表达与人类脂肪组织健康相关，在莱比锡肥胖生物库（LOBB）中，SLIT3表达与胰岛素敏感个体中的血清脂联素正相关、巨噬细胞浸润负相关；大队列数据分析显示SLIT3的表达与HbA1c负相关，与抗炎因子Omentin1正相关。
4对领域贡献
作者首次系统地揭示了SLIT3是BAT前体细胞分泌的关键因子，通过BMP1将其水解为SLIT3-N和SLIT3-C片段，分别调控血管和神经重塑，协同调控冷诱导的产热反应。作者提出“分叉型信号系统”模型，即血管和神经可独立但协同调控BAT的功能；本研究提示了SLIT3-PLXNA1信号轴可作为代谢疾病的潜在防治靶点。