胰腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，对大多数患者而言，以吉西他滨为基础的化疗仍是主要治疗手段，但几乎普遍会出现耐药。胰腺癌的一个显著特征是其致密的富含成纤维细胞的基质，其中异质性的癌症相关成纤维细胞（CAF）在调控肿瘤生物学行为及治疗反应中发挥重要作用。

2026年6月17日，中国医学科学院北京协和医学院刘明洋和俄克拉何马大学Min Li共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Mitophagy-Competent Cancer-Associated Fibroblasts Fuel Chemoresistance by Rewiring Pyrimidine Metabolism in Pancreatic Cancer”的研究论文。该研究阐明了一种基质–代谢机制，通过该机制耐药性CAF促进吉西他滨耐药。作者鉴定出一类具有线粒体自噬能力的CAF亚群，该亚群显著增强胰腺癌对吉西他滨的耐药性。上皮–间质转化（EMT）转录因子ZEB1作为该CAF驱动耐药程序的主调控因子，在吉西他滨耐药CAF中上调，并通过SETD1A介导的H3K4甲基化发生表观遗传激活。ZEB1促进CAF中BNIP3依赖的线粒体自噬，导致核苷酸分泌增加。这些由CAF释放的核苷酸一方面竞争性抑制吉西他滨在肿瘤细胞中的掺入，另一方面为嘧啶代谢提供底物，从而增强嘧啶代谢通路。

与此同时，ZEB1在转录层面激活CXCL8，进而在肿瘤细胞中激活CXCR1/2–MEK/ERK信号通路，并通过RRM1/E2F1/G6PD轴进一步增强嘧啶代谢，从而整体降低吉西他滨的细胞毒性作用。值得注意的是，联合抑制CXCR1/2或G6PD与吉西他滨治疗可在体外和体内显著抑制肿瘤生长并恢复化疗敏感性。综上，这些发现揭示了胰腺癌中一个关键的基质–代谢轴，将CAF的线粒体自噬活性与肿瘤细胞代谢重编程联系起来，并确定ZEB1及其下游网络为克服化疗耐药的可靶向关键节点。#iNature#