内皮素受体拮抗剂，或将成为肾病治疗第四联药物
天津大学泰达医院 李青
目前临床公认疗效优异的肾病治疗组合为肾三联疗法，具体用药构成及使用规则如下：
第一联：ACEI或者ARB，俗称沙坦类或者普利类降压药，具有降压、降尿蛋白、延缓肾损害的作用，二者作用机制相近，临床仅可择一使用，归为单联用药；
第二联：SGLT2i，俗称列净类降糖药，具有降糖、降尿蛋白、延缓肾损害的作用；
第三联：nsMRA，非甾体醛固酮受体拮抗剂，目前只有非奈利酮，具有显著的降尿蛋白、延缓肾损害的作用。
三类药物联合联用，可实现协同护肾效果，适用于绝大多数慢性肾脏病的规范化治疗，Confidence研究显示，三者联合使用效果更佳，对肾脏的保护效果。
如今一款全新肾病治疗药物获批上市，综合疗效有望比肩经典的肾三联，或将补齐肾病治疗体系，成为临床第四联护肾药物。
最新发布的《中国慢性肾脏病筛查、诊断及治疗临床实践指南（2026版）》，更新了降尿蛋白、保护肾功能一线药物目录，在原有肾三联的基础上，新增第四大类推荐药物——内皮素受体拮抗剂。
指南推荐：估算肾小球滤过率eGFR≥30 ml/min的慢性肾病患者，在足量使用最大可耐受剂量沙坦类/普利类药物后，依旧存在持续性蛋白尿时，可加用具备明确肾脏获益证据的内皮素受体拮抗剂，目前有两款药物：司帕生坦和阿曲生坦。
两款药物适应症存在细分差异：司帕生坦优先推荐用于存在病情进展高危风险的IgA肾病患者；阿曲生坦适用范围更广，既可治疗IgA肾病，也可用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者。
内皮素受体拮抗剂护肾核心机制
内皮素受体过度活化，会造成一系列病理性后果，比如损伤肾小球滤过膜，诱发蛋白尿、肾小球硬化，逐步推进肾功能衰退，最终发展为肾衰竭；同时还会损伤周身血管内皮，加速动脉硬化。
而特异性阻断内皮素受体，就能有效降低尿蛋白水平、延缓肾功能恶化、规避肾衰竭风险，兼顾肾脏保护与全身血管保护，防控动脉硬化。
医学界早已明确这一护肾药理机制，但拮抗内皮素受体的药物迟迟不能问世，核心原因在于内皮素包含两类功能完全相反的受体：
1、内皮素A受体：激活后会产生病理性后果，比如损伤肾脏与血管，诱发蛋白尿、肾纤维化、血管硬化等病变；
2、内皮素B受体：激活后会产生保护性后果，发挥肾脏、血管保护作用，与A受体激活后的结果完全相反。
早期研发的内皮素受体拮抗剂为非选择性拮抗剂，无差别阻断A、B两类受体，在起到护肾疗效的同时，会抵消B受体的保护作用，引发严重不良反应，所以多款候选药物直接被FDA驳回上市申请。
而阿曲生坦属于高选择性内皮素受体拮抗剂，药理优势极具突破性：仅靶向阻断致病的A受体，完整保留保护性性B受体的生理功能，兼顾治疗效果与用药安全性，先后获得美国FDA、我国药监部门批准，获批IgA肾病治疗适应症。
奠定阿曲生坦疗效的两个III期临床研究：
一、ALIGN研究
针对原发性IgA肾病的III期试验，全球多中心2.5 年长期研究。共入组404例经足量 RAS 抑制剂（沙坦 / 普利）治疗后仍持续大量蛋白尿的进展风险的IgA肾病患者，每日口服 0.75mg 阿曲生坦，随访 136 周（2.5 年）。
1、降尿蛋白疗效（快速起效、长期稳定）
用药 36 周（9 个月）：尿蛋白肌酐比值（UPCR）相对安慰剂大幅下降38.1%，6 周即可观察到明显蛋白尿改善；
持续治疗至 132 周终点：蛋白尿相对安慰剂仍维持28.4%稳定降幅，无疗效衰减；
如果同步使用了列净类药物，阿曲生坦依旧能进一步显著降低尿蛋白。
2、延缓肾功能衰退
阿曲生坦可使肾脏复合终点（eGFR 下降≥30%、尿毒症透析 / 移植、肾性死亡）风险下降36%，大大降低尿毒症的发生概率。
与安慰剂组相比，阿曲生坦使肾功能丢失速度每年减少1.4mL/min，2.5 年全程结束时，阿曲生坦组较安慰剂肾小球滤过率多保留 2.4 mL/min，长期治疗可显著延缓肾功能下滑。
联用列净类亚组获益更突出，肾功能保护幅度优于单用沙坦类 + 列净类组合。
二、SONAR研究
2型糖尿病合并慢性肾病的III期临床试验，纳入 2648 例糖尿病肾病、大量白蛋白尿患者，中位随访 2.2 年，在最大耐受剂量沙坦 / 普利基础上加用阿曲生坦：
1、白蛋白尿显著下降：可使尿白蛋白肌酐比值平均降低 35%~42%，持续减少肾小球漏蛋白；
2、主要肾脏复合终点（血肌酐翻倍、进展至尿毒症）风险整体下降35%，大幅延缓糖尿病肾病走向终末期肾病；
该研究为新版指南拓展阿曲生坦糖尿病肾病适应症提供核心循证依据。
从临床用药安全性与便捷性来看，该药物优势突出：
1、不良反应可控：主要不良反应为轻度贫血、水肿，整体发生率低、症状程度轻微，无需轻易停药；
2、用药便捷：每日口服一次即可，不属于糖皮质激素，支持长期规律服用；
3、兼容性强：现有临床研究证实，阿曲生坦可与沙坦类/普利类、列净类药物联合联用，适配四联护肾方案。
本次新版临床指南进一步拓展了阿曲生坦用药适应症，覆盖IgA肾病、2型糖尿病合并慢性肾病两大群体，让更多不同病因的肾病患者，获得全新、高效、安全的治疗选择。http://t.cn/AXiqL5DZ #微博健康公开课##听医生的话##全民健康素养提升#
