【#国际创新药闻# 达尔西利新辅助研究：35名乳腺癌患者，16周后55%肿瘤缩小】
乳腺癌里，激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性，也就是HR+/HER2-，是常见分型。HR+/HER2-约占所有乳腺癌的65%到70%。这类乳腺癌的生长和雌激素通路直接相关，内分泌治疗是重要手段，但部分患者会出现复发或内分泌耐药。【1】
达尔西利属于CDK4/6抑制剂。CDK4和CDK6参与细胞从G1期进入S期，推动细胞继续复制。HR+乳腺癌细胞依赖这条细胞周期通路。CDK4/6抑制剂阻断这一步，让肿瘤细胞停在继续增殖之前，和内分泌治疗联合使用时，一头掐住雌激素驱动，一头掐住细胞周期推进。【1】（图1 CDK4/6抑制剂在细胞周期和癌症中的作用机制）

DARLING 01研究是达尔西利在早期乳腺癌中的新辅助探索。这是一项单臂、开放标签的2期研究，纳入35名绝经后HR+/HER2- II-III期乳腺癌患者。患者接受4个周期治疗，每个周期4周：达尔西利125mg每天一次，连续3周后停1周；来曲唑2.5mg每天一次连续使用。【1】
29名患者有4个周期后的影像学疗效评估数据，其中16名达到部分缓解，客观缓解率为55.2%。2个周期后，31名可评估患者中有11名达到部分缓解，客观缓解率为35.5%。肿瘤缩小直接影响后续手术方案，局部晚期患者治疗前后肿瘤体积变化大，手术范围可能因此调整。【1】

这项研究同时观察了Ki-67。
Ki-67反映肿瘤细胞增殖活跃程度。治疗2周后，平均Ki-67从基线17.5%下降到1.8%；75%的患者达到完全细胞周期阻滞。达尔西利联合来曲唑能在短期内把肿瘤细胞增殖信号压到很低。医生可以借助这个指标判断肿瘤对内分泌联合CDK4/6抑制剂是否敏感。【1】（图2 Ki-67表达及反应）
研究还建立了疗效预测模型。
研究人员用基因表达分析和临床病理因素建模，模型区分治疗有反应和无反应患者的曲线下面积为0.928，TFRC、SCUBE2和MMP11A可能是新辅助治疗反应的预测标志物。这个方向还需要进一步验证，未来同类治疗除了看分期和受体状态，也会参考肿瘤本身的分子特征。【1】
安全性上，DARLING 01研究中3级及以上治疗期间不良事件以中性粒细胞计数下降为主，发生率45.7%，中位持续3天。具体不良事件中，中性粒细胞计数下降74.3%（3级40.0%、4级5.7%）；白细胞计数下降68.6%（3级8.6%）；贫血34.3%；血小板计数下降25.7%；疲乏31.4%；皮疹28.6%；口腔溃疡14.3%。研究中没有观察到发热性中性粒细胞减少。【1】

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌中的数据更多。2025年一项系统评价和网络荟萃分析纳入24篇研究、15036名患者，比较了12种治疗方案。结论是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗优于单纯内分泌治疗；阿贝西利联合芳香化酶抑制剂、哌柏西利联合芳香化酶抑制剂在无进展生存和总生存排序中排名靠前。不同CDK4/6抑制剂组合之间的不良事件差异没有统计学显著。【2】
目前同机制药物包括哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）和达尔西利（Dalpiciclib）。四种药都是CDK4/6抑制剂，但给药方式、不良反应特点和适用场景不同。哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利在HR+/HER2-乳腺癌中使用时间更长，达尔西利是国内研发的CDK4/6抑制剂，和内分泌治疗联合的数据正从新辅助向辅助扩展。【2,3】
CDK4/6抑制剂常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲乏、脱发和感染。阿贝西利更容易出现腹泻，瑞波西利要留意QT间期延长，哌柏西利和瑞波西利的研究中也出现过QT延长。用药前医生会评估心血管风险、基础心脏病史、电解质水平、合并用药和既往治疗。【3】
真正适合乙磺酸达尔西利片的人群，要看HER2状态、激素受体状态、疾病分期、手术和放疗安排、复发风险、是否需要内分泌治疗，以及骨髓抑制、感染风险和心血管基础情况。用不用、联合哪种内分泌治疗、治多久、怎么监测血常规和不良反应，都由乳腺外科或肿瘤内科医生结合病理和复发风险判断。
参考资料：
【1】Zhang L, et al. Breast Cancer Research. 2025;27(1):21.
【2】Liu Y, et al. BMC Cancer. 2025;25(1):1535.
【3】Pavlovic D, et al. 2023;15:17588359231205848.