肥胖症药物研发的现在与未来
近期，有研究团队在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的一篇题为《The evolving landscape of obesity pharmacotherapy》的文章，阐述了肠促胰素类药物的研究进展与趋势，以及未来减重药物的趋势。 
1.促胰素类药物为何改变肥胖治疗格局？
胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）的研究历程已历经数十年。在这一时期，研究主要集中于其在葡萄糖稳态维持中的作用以及在2型糖尿病（T2D）治疗方面的潜力，而对体重调节及肥胖相关机制的关注度相对较低。
20世纪80年代，科研人员将GLP - 1鉴定为一种可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的肠促胰素，这一发现推动了基于GLP - 1受体激动作用治疗T2D的药物研发项目。
随着研究深入，人们逐渐发现GLP-1除改善血糖外，还能够通过作用于中枢神经系统调控食欲、降低能量摄入，从而产生减重作用。在GLP-1RA基础上，逐渐发现胰高血糖素样肽 -1 受体（GLP1R） -，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR） -，胰高血糖素受体（GCGR）三重激动剂；胰淀素受体（AMLNR）激动剂；以及 GLP1R - AMLNR 联合共激动剂，这些突破性进展均可有效改善机体代谢情况，延长寿命。
但无论是GLP-1RA，还是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR），均能够达成较为可观的减重成效。
2.从双靶点到三靶点：减重药物为何不断升级？
【1】GLP-RA与GCGR协同激动效应
长久以来，在学术认知中，胰高血糖素被视作与胰岛素呈拮抗作用的激素，这一历史认知使得其在肥胖症与T2D的药物治疗领域呈现出明显的矛盾性。然而，若能够有效抑制其升高血糖的趋势，胰高血糖素刺激脂质代谢和能量消耗的能力则凸显出显著的代谢优势。此类以玛仕度肽（Mazdutide）为主要代表，但在其他药物研发中仍有诸多不良反应从而中断研发。
当前，优化GLP1R–GCGR共激动作用的核心难题在于明确相对受体活性与剂量水平，该参数可能会因疾病适应症的不同而有所差异。以糖尿病为例，或许需要充足的GLP1R信号传导以抵消GCGR激活所引发的升糖效应。
【2】GLP1R– GIPR – GCGR 三重激动作用
双重激动剂策略的成效促使学界提出如下观点：整合GLP-1R、GIPR和GCGR的活性，可进一步强化减重效果；而双重肠促胰素受体活性有助于抵消胰高血糖素的致糖尿病效应。
瑞他鲁肽（Retatrutide）是目前研发进展最快的GLP-1R/GIPR/GCGR三重受体激动剂之一，目前尚未正式上市。
3.口服制剂会成为下一个竞争焦点吗？
减重药物研发的进展势必会促进药物多元化使用方式的发展。当前，存在部分患者因惧怕注射、其他因素而不愿接受肠促胰素类药物的注射给药方式，他们更倾向于选择口服制剂，且不同群体对口服制剂的接受程度存在差异。当前也有研究口服GLP-1RA类药物在试验中取得相对良好的效果。
此外，文章中提及注射制剂的长期使用，不仅会使医疗垃圾处理成本上升，也会导致注射培训费用增加，这将给经济相对落后地区带来沉重负担。
鉴于肽类物质在胃肠道内容易发生快速蛋白水解降解，且肠道吸收率相对较低，开发高效的口服肽类药物始终面临着重大挑战。因此，小分子替代药物的研发正逐渐受到广泛关注。口服司美格鲁肽需要更大剂量，才能维持与注射制剂相同的浓度。
口服制剂的研究仍在持续进行，高亲和力小分子GLP-1激动剂的研发证实了利用非肽类分子靶向该受体的可行性，其目标很可能是将这些药物与非肽类GLP-1激动剂联合应用。
4.减重同时如何保住肌肉？
在减重药物发展至今的历程中，减重药物的应用在较大程度上会导致一定的骨骼肌含量降低。因此，核心挑战或许并非在于防止任何瘦体重的损耗，而在于制定相应策略，在药物诱导的减重进程中保护或提升骨骼肌的数量与功能。 这就引起人们对减重药物使用的一个思考：对于接受肠促胰素类药物治疗的患者，是否有必要实施保肌联合疗法？还是应将该疗法的应用局限于特定高风险亚组（如高龄患者或行动受限患者）？而指南或者共识中推荐此类药物长期使用，无限定的时间。当停止使用后会有一定程度的反弹：体重反弹是否更易恢复脂肪而非肌肉量？长期不良结局是否与脂肪量的异常反弹关联更为紧密，而非与治疗所致的瘦体重适度减少相关？
尽管骨骼肌含量的改变是当前此类药物研究的热点与方向，但不可否认，肠促胰素类药物在应用过程中具备除体重和血糖之外的诸多额外益处。
5.精准医学一定是未来肥胖症治疗的方向
近年来，糖代谢领域提出了糖尿病精准分型的概念，并依据精准分型制定相应的治疗方案。
肥胖症具有显著异质性，不同患者在发病机制、代谢风险及治疗反应方面存在明显差异。因此，精准分层和个体化治疗正逐渐成为肥胖管理的重要方向。2025年初，《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会构建了一套诊断框架，将肥胖界定为脂肪过度积聚（无论是否存在异常分布或功能障碍），对“临床前肥胖”（风险升高但无器官功能障碍）与“临床肥胖”（存在明确器官损伤的脂肪积聚）加以区分，并提议突破单纯运用体重指数（BMI）的局限，纳入脂肪分布评估指标以及（在具备可行性的情况下）影像学检查和基于生物标志物的风险分层分析，从而达成肥胖症的预防与精准诊疗。
在肥胖研究中，也提出了精准医疗的理念，我国相关指南[7]中明确指出肥胖的病因，并根据不同病因制定不同的诊疗方案。
小结
综观当前肥胖药物研发格局，减重治疗已不再局限于单纯追求体重下降，而是逐步向代谢改善、心肾保护、肌肉保留以及长期健康获益等多维目标拓展。从GLP-1受体激动剂到多受体共激动剂，从注射制剂到口服药物，从标准化治疗到精准医学，肥胖症药物研发正在进入快速迭代的新阶段。尽管长期体重维持、治疗依从性、肌肉保护及公平可及性等问题仍有待解决，但这些探索正在不断推动肥胖症管理向更加精准、个体化和全生命周期管理的方向发展。