全基因组关联研究已鉴定出超过100个与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关的基因座，然而非编码变异改变疾病风险的机制仍不清楚。

2026年6月2日，广州医科大学胡文祥，宾夕法尼亚大学Mitchell A. Lazar和肖杨共同通讯在Nature Genetics在线发表题为“Integrative analyses elucidate transcriptional regulatory functions of risk alleles for metabolic liver disease”的研究论文。该研究绘制了人类MASLD肝脏细胞核的染色质可及性图谱，揭示了风险变异在细胞类型特异性调控元件内的富集现象，这些元件受谱系决定性转录因子结合。

通过大规模并行报告基因检测，作者鉴定出数百个差异活性变异（DAVs），这些变异以细胞类型依赖性和刺激依赖性方式发挥作用，并干扰与肝脏病理学相关的转录调控网络。肝脏表达数量性状位点、染色质环化及单细胞CRISPR干扰筛选的整合分析，为这些DAVs分配了靶基因。重要的是，众多基因座上的DAVs（包括SLC22A3及关键的甘油三酯代谢调控因子APOA5、ANGPTL3和LPL）可调节基因表达、脂质代谢及肝星状细胞活化。此外，这些DAVs能够改进MASLD风险的预测。上述结果定义了一个将非编码遗传变异与MASLD发病机制关联起来的调控框架。#iNature#