USP53基因变异可导致低GGT型进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC），但其具体发病机制尚不清楚。USP53编码一种去泛素化酶，曾被认为可能参与血-胆屏障破坏。然而，Usp53敲除小鼠并未表现出血-胆屏障损伤。

2026年5月，上海交通大学王建设，复旦大学邢清和和格罗宁根大学van IJzendoorn, Sven C.D.共同通讯在Hepatology 在线发表题为“A novel mechanism involving USP53-regulated BSEP trafficking underlies low-GGT intrahepatic cholestasis”的研究论文。该研究通过对患者组织进行免疫组化分析、共聚焦免疫荧光显微镜观察及细胞表面蛋白生物素化实验，检测目标蛋白的定位情况；利用siRNA和CRISPR-Cas9技术分别实现基因下调或敲除；通过定点突变构建基因变体进行细胞表达；采用免疫共沉淀实验分析（变体）蛋白之间的相互作用；并结合活细胞成像及荧光恢复光漂白技术研究蛋白动力学。

结果显示，在USP53相关PFIC患者肝细胞及USP53敲除细胞中，胆汁盐输出泵（BSEP）发生错位。USP53缺失导致BSEP滞留于MYO5B和RAB11A阳性的回收内体中，阻碍其向细胞膜转运。USP53可与MYO5B共定位，并与其IQ结构域相互作用。与MYO5B-PFIC相关的p.(Arg824Cys)突变位点位于IQ结构域，该突变导致其无法与USP53结合。USP53缺失还会增加MYO5B的泛素化水平，并干扰MYO5B在内体中的募集。综上，USP53与MYO5B及其p.(Arg824Cys)变体之间相互作用的缺失，会损害BSEP的膜转运过程，从而导致USP53相关及MYO5B相关低GGT型肝内胆汁淤积。本研究揭示了一种新的USP53-PFIC致病机制，并提示USP53在MYO5B-PFIC发生发展中的作用。#iNature#