减肥新突破：MC3R/MC4R双激动剂710GO做到了减脂不伤身
2026年5月，Nature Communications发表了一项重磅研究：科学家成功开发出一种 “双激活”黑色素皮质素受体（MC3R/MC4R）的口服减肥化合物——710GO。在肥胖雄性猕猴中，它实现了 15周减重11.8%，且几乎不丢肌肉、无呕吐腹泻、不升高血压。
黑素皮质素（Melanocortins）是由促肾上腺皮质激素（ACTH）和三种黑色素细胞刺激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）组成的一类内源性多肽激素，它们通过作用于黑素皮质素受体（MC1R-MC5R）参与机体应激反应、能量平衡、免疫调节和色素沉着等生理活动。黑色素皮质素的全部生理作用是通过五种G蛋白偶联受体（MCR）实现的。
黑皮质素系统是连接脑、皮肤、免疫系统和能量代谢网络的核心调节枢纽，其受体已成为多种疾病（如肥胖、炎症）药物开发的关键靶点。
长期以来的关注热点是MC4R靶点，因为动物实验表明敲除MC4R的小鼠严重肥胖，而敲除MC3R的表型更温和，自然而然就紧盯着MC4R啦。后来研究人员意识到：不是MC4R这个靶点没用，而是单靠激活MC4R这条路走不通——要么剂量不够没效果，要么剂量够了但血压飙升。所有这些早期的MC4R选择性项目，除了Setmelanotide外，在未能在临床中证明安全、可转化的疗效后被终止。简单说就是MC4R激动剂对精准人群有效，但很难成为普适性减肥药。
研究人员发现：在人类中MC3R功能丧失突变虽然罕见，但在肥胖人群中显著更常见。这些MC3R缺陷的表型提示该受体控制着与生长、青春期和身体成分相关的能量分配。2018年的报道提及：MC3R表达在POMC/AgRP神经末梢的突触前，调节对表达MC4R的PVN神经元的GABA介导抑制，这凸显了MC3R直接调节MC4R活性的能力。另外，内源性激活MC家族的肽（α-MSH、β-MSH、γ-MSH和ACTH）同时靶向MC3R和MC4R。这两种受体的共同配体和下丘脑表达模式，提示它们在代谢中可能存在合作关系。
也就是说：MC3R不是“配角”，而是“MC4R的上游调节器”——它可以控制进入MC4R的抑制信号强度，从而调高或调低MC4R的敏感度。
综合上述线索，Daniel Marks团队提出了一个假说：MC3R充当一个调节器（rheostat），根据外周能量状态的线索来调制下游的黑皮质素信号强度。MC4R驱动摄食和体重的持续性变化。两者共同构成一个整合网络，协调体重的适应性和慢性控制。简单点说：MC4R是油门，MC3R是油门的“自适应调节器”。如果只踩MC4R油门：轻踩(低剂量)，效果不够；重踩(高剂量)， 血压心率飙升（爆缸）。如果同时激活MC3R（双激动剂）：MC3R把“调节器”也调好了→MC4R恢复正常的敏感度→用较低剂量就能达到更好的减肥效果，同时绕过副作用。
双激活组的脂肪减少是单MC4R组的近2倍，而肌肉几乎没丢。单独激活MC3R虽然不减重，但它显著增加了肌肉。这提示MC3R控制的是“能量分配”（把热量拿去长肌肉还是存脂肪）。
初步确认了MC3R+MC4R效果，研究团队面临一个更现实的问题：能不能做一个分子，同时高效激活两个受体，还能口服、安全、适合长期用？先是对MC3R+MC4R两个受体进行等强激活，才能让系统恢复到“天然状态”下的协同工作模式。另外对此进行改造：肽的 C 端做了延长，使用了非天然氨基酸。在肥胖猕猴中，15周口服710GO使体重下降11.8%，减掉的体重中90%是脂肪，几乎不丢肌肉；停药6周仅反弹34%，远好于GLP‑1类药物的报复性反弹。
最关键的是，710GO在6倍有效剂量下不升高血压、不加快心率，也没有呕吐腹泻，彻底打破了以往黑皮质素药物心血管副作用的历史命门。它还能与司美格鲁肽联用，使减重效果近乎翻倍且不增加胃肠不适。