广谱抗冠状病毒疫苗

冠状病毒有很多种，以往只引起类似普通感冒的轻症。2003年开始，它们演变出新的株型：萨斯病毒，毒力大大增强。2012年，中东呼吸综合征病毒也是冠状病毒。2019年，萨斯2（“新冠”）是第三种导致严重人类感染的冠状病毒。

这些病毒都来源于蝙蝠。通常来说，蝙蝠体内的病毒不能直接感染人类，需要先感染某种中间宿主，在那里进一步演化，然后演变出可以入侵人类细胞的表面蛋白。

萨斯的中间宿主是果子狸，中东呼吸综合征病毒的中间宿主是单峰骆驼。萨斯2的中间宿主则迄今不明确，似乎这种病毒可以跳过中间宿主，直接感染人类。云南和老挝确实发现过蝙蝠体内的冠状病毒直接感染人类的案例。

也不是太让人意外。蝙蝠能携带的病毒太多，这些病毒进化出直接感染人的能力，只是个时间问题。

也就是说，萨斯2并不是最后一个。我们随时可能需要面对萨斯3，萨斯4……

萨斯能在不到一年时间里扑灭，是因为它早期就有明显症状，而那时患者传染性还不强，只要及时发现病人，及时隔离，就可以有效阻止扩散。对果子狸和其他野味市场的清理也有助于阻断中间宿主渠道。中东呼吸综合征没有扩散到全球，也是因为类似的因素。但萨斯2显然不可能彻底消灭。我们必须跟它共存。这个病毒肆虐的三年里，在全球造成的死亡大约七百万，直到几乎一年半之后，辉瑞的信使RNA疫苗出现，才让局势得到控制。

辉瑞疫苗研发期间，剑桥大学的 Jonathan Heeney 教授也在研发疫苗，不过他的思路不同，不是局限在萨斯2本身，他想未雨绸缪，研发一种广谱疫苗，那么如果萨斯X出现，我们会马上有疫苗可以用。

可是，历史上，疫苗都需要用真正的致病原做种子，剥离其毒性，保留无害的抗原，用这种抗原来激发免疫系统的抗体和记忆细胞。萨斯X还没出现，怎么做疫苗？

Heeney 教授带领团队，借助AI分析能力，分析所有冠状病毒的表面蛋白，包括萨斯，萨斯2，以及其他可能感染人类的冠状病毒，鉴别出一组表面蛋白，这些蛋白有些是出现在受体结合位点（就是病毒骗开细胞膜的假钥匙），有些不是结合位点本身，但属于它发挥功能所必须的辅助蛋白（比如突刺蛋白需要“掉头”才能跟人体细胞膜结合，这个掉头需要一种蛋白杠杆的辅助），有些是病毒跟人体细胞膜结合之后，后续操作需要的蛋白。

无论是哪种，都是跟病毒感染宿主细胞密切相关的。能阻断这些部位，就可以阻止病毒感染人体细胞。

关键蛋白鉴定出来之后，如何让人体免疫系统“看到”这些蛋白，有不同做法。以往是人工制作出这样的蛋白，辉瑞的信使RNA疫苗是利用蛋白质生产流程，给人体细胞提供信使RNA，细胞就按这些RNA制作出目标蛋白质。

Heeney 团队用的是DNA疫苗。鉴定出冠状病毒共有的表面关键蛋白之后，就能确定生产这些蛋白需要的DNA。给这些DNA配备启动子和其他必须的辅助物质，然后包装在质粒里。

质粒说起来有点像病毒。病毒其实就是零散的核酸（DNA或是RNA）。质粒则是零散的DNA，很短，呈环状。因为很短，可以说就是个分子，所以能轻松钻进细胞。当然，质粒不是病毒。它们没有膜，另外，有些零散核酸有致病性（所以被叫做病毒），质粒不会。它是一种有用的遗传信息载体。细菌用它交换DNA，我们人类则可以利用它传输有用的DNA，比如 Heeney 团队找到的那些DNA。

把这些DNA做成质粒，送进细胞里，细胞的蛋白质生产“主任”看到DNA上的启动子，就会行动起来，制作对应的信使RNA，然后“打印”出对应的蛋白质。这些蛋白质激发免疫系统，产生对应的抗体，也产生对应的记忆细胞。

DNA比信使RNA稳定，所以储存和运输都更方便，给药也可以不用针头，以高压喷射方式直接注入皮下。

Heeney 团队针对数十名志愿者做了一期临床试验，观察到“中等程度”的免疫反应。

他们是2021年就开始做这项研究，当时疫情还在进行中，被试很难保证没有其他接触病毒的机会，所以部分观察数据可能被干扰。但至少他们证实了这个概念，就是广谱DNA疫苗确实可以激发针对多种新冠病毒的免疫反应，而且没有明显副作用。无针头给药渠道也是个很值得重视的方向。至于免疫反应强度，是可以有改进空间的。调整分子侧链，或是寻找更适合的佐剂等等，都有可能加强反应。

即便只是中等程度的反应，也已经值得进入二期临床。Heeney 团队一边准备二期，一边在继续探索改进方式，争取让疫苗产生更强大的免疫反应。

图为该疫苗的无针头注射器。图片来自参考资料1.

资料来源：
http://t.cn/AXXDWXPg
http://t.cn/AXXDWXPd