中药多糖类化合物改善多囊卵巢综合征的作用机制研究进展
吕迎春、李东琪、 丁宁 、匡洪影
摘要
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种育龄期女性常见的内分泌代谢性疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为特征。多糖类成分广泛存在于黄芪、茯苓、枸杞等多种中药中，具有抗氧化、降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒、调节血脂等多种药理作用，对糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、癌症等多种疾病具有显著的治疗作用。近几年研究发现，中药多糖可通过调节等多种途径缓解PCOS。本文系统综述近年来中药多糖在改善PCOS中的药理作用及其相关机制，旨在为中药多糖的临床应用和基础研究提供理论依据。
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌系统紊乱疾病，影响育龄女性的生殖和代谢健康，随着病程进展可引发不孕、代谢紊乱及远期并发症，显著增加患者健康风险。PCOS病因复杂且公众对其认知不足，目前其已成为全球育龄女性无排卵性不孕的首要病因及诱发2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病的重要危险因素。现有治疗方案在保持疗效持久性和减少不良反应方面仍面临挑战，亟待探寻作用机制多元、不良反应更少的新型治疗策略。
在这一背景下，中药的多靶点整体调节特点展现出独特潜力。其中，中药多糖类化合物作为一类关键的生物活性物质，广泛存在于黄芪、茯苓、枸杞、石斛、当归等多种药用植物中，是中药发挥“扶正固本”作用的重要物质基础。现代药理学研究已证实，这类高分子碳水化合物具有抗氧化、抗炎、降血糖、调节血脂、调节免疫力、保护肝细胞及辅助抗肿瘤等广泛的药理活性。值得注意的是，PCOS的病理生理改变，如胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症（HA）、氧化应激（OS）失衡及脂代谢紊乱，恰好可能成为中药多糖上述药理作用的干预靶点。
本文对2020—2025年国内外中药多糖类化合物应用于PCOS的相关文献进行综述，阐述了中药多糖类化合物改善PCOS的作用及机制，旨在为中药多糖类化合物的开发利用及PCOS的治疗提供依据。
1. PCOS的病理生理机制
发育、环境、遗传与表观遗传因素的共同驱动，构成了PCOS复杂的病理生理基础，但目前其确切的发病机制尚未完全明确。从核心病理环节来看，下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能紊乱是生殖异常的关键始动因素。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素脉冲频率增高，导致垂体过量分泌促黄体生成素（LH），而促卵泡生成素（FSH）分泌相对不足，因而LH/FSH升高。过高的LH持续刺激卵巢卵泡膜细胞及间质细胞合成雄激素；同时，不足的FSH无法有效促进卵泡成熟，致使卵泡发育停滞于窦前或窦状阶段，在卵巢皮质下积累形成大量未成熟的小卵泡，呈现典型的多囊样形态改变。
IR则是代谢异常的核心驱动因素，表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，引发代偿性高胰岛素血症。高胰岛素不仅协同LH促进卵巢雄激素合成，还会抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，从而升高具有生物活性的游离睾酮水平，加重HA。而HA又可进一步诱发脂毒性并干扰胰岛素信号传导，加剧IR，由此形成IR-HA-脂肪堆积的代谢循环。此外，OS和炎症贯穿疾病全程，中心性肥胖、IR与HA共同促使脂肪组织及免疫细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子。这些因子不仅干扰胰岛素信号、加重代谢紊乱，还会损伤卵巢微环境及子宫内膜容受性，影响卵母细胞质量与受精卵着床。同时，炎症反应导致活性氧过度堆积，打破卵泡内氧化-抗氧化平衡，加速颗粒细胞凋亡，进一步阻碍卵泡发育。
上述环节相互关联、互为因果，共同导致排卵障碍、月经稀发、不孕、多毛、痤疮等临床表现，并显著增加远期发生T2DM及心血管疾病的风险。
2.中药多糖对PCOS的干预作用及机制
2.1调节糖脂代谢、改善IR
在正常生理状态下，HPO轴调控的性激素分泌与代谢处于动态平衡。然而，在PCOS患者中，由于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）及单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号级联的功能受损，外周组织（如骨骼肌和脂肪组织）对胰岛素的敏感性明显减弱，抑制了葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向细胞膜的易位，既阻碍了外周葡萄糖摄取，又诱发了代偿性高胰岛素血症，并进一步扰乱脂质代谢。除了胰岛素受体信号受损，OS也可以导致胰岛素敏感性下降，引发HA及糖脂代谢紊乱。因而调节糖脂代谢、改善IR是治疗PCOS的核心策略之一。
多糖类化合物可通过有效改善机体IR状态、调节糖脂代谢对PCOS起到良好的治疗效果。已有多项研究证明，黄芪多糖可直接促进脂质代谢，减少胆固醇、三酰甘油及游离脂肪酸的累积，同时修复胰岛细胞形态与功能，调控胰岛素分泌，增强葡萄糖摄取，从而改善IR。
动物实验表明，枸杞多糖能够激活肝激酶B1（LKB1）/AMPK信号通路，显著改善PCOS大鼠的IR及性激素失衡，并修复卵巢组织结构。
种超杰研究发现，灰树花多糖通过降低PCOS大鼠体质量及卵巢质量、促进卵泡发育、缓解IR、恢复血清激素水平与糖脂代谢稳态有效改善PCOS。一项对PCOS模型大鼠的研究发现，冬虫夏草多糖可调节模型大鼠糖脂代谢紊乱，并通过调节肠道菌群紊乱和修复肠道屏障损伤、抑制肝脏中肠道源性脂多糖/Toll样受体4（LPS/TLR4）炎症通路减弱IR，从而改善卵巢多囊病变。
金钗石斛多糖可激活去乙酰化酶沉默信息调节因子2（SIRT2）刺激糖酵解途径，调节PCOS颗粒细胞中的IR。Li等通过高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素制备T2DM小鼠模型，通过黄精多糖干预后不仅显著降低小鼠空腹血糖和胰岛素水平、改善糖耐量与IR，还纠正了脂质异常并下调炎症因子；同时，还可以重塑肠道菌群结构，增加有益菌群的丰度。提示黄精多糖有潜在的改善PCOS的作用。
2.2 改善HA
HA是PCOS的核心病理特征之一。高水平的胰岛素通过激活卵巢细胞的胰岛素及胰岛素样生长因子-1受体，协同LH增强P450c17酶活性，促进睾酮生成并降低性激素结合球蛋白水平，从而增加游离睾酮水平。同时，胰岛素还可增强肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性，刺激脱氢表雄酮等肾上腺源雄激素分泌。在长期高雄激素的刺激下，PCOS患者卵泡发育受阻，出现排卵障碍和月经稀发；并出现卵巢基质增生，形成多囊样改变，同时IR与代谢紊乱加剧。总之，降低雄激素水平是改善PCOS的重要手段。
多糖类化合物可通过降低雄激素水平缓解PCOS症状。张雅娟等用不同浓度的黄芪多糖作用于体外培养的PCOS患者卵巢颗粒细胞，结果发现，相对于对照组，PCOS组患者颗粒细胞培养液中睾酮水平明显降低。Zhang等研究结果表明，金钗石斛多糖能够降低来曲唑诱导的PCOS大鼠血清睾酮水平，通过改善卵泡发育和抑制卵巢颗粒细胞凋亡发挥其对卵巢的保护作用。当归多糖和蜜环菌多糖均可降低来曲唑诱导的PCOS大鼠血清睾酮水平；同时，蜜环菌多糖还具有改善糖脂代谢的作用。
2.3 改善OS、抑制炎症反应
OS是PCOS的病理轴心，活性氧簇过量积聚与促炎因子级联放大共同诱发PCOS患者体内微环境失衡。相较健康人群，PCOS患者血清及卵泡液中OS激活，脂质过氧化终产物丙二醛、晚期糖基化终产物和产活性氧关键酶黄嘌呤氧化酶水平升高；与此同时，机体的抗氧化防御系统功能减弱，包括总抗氧化能力、超氧化物歧化酶水平、还原型谷胱甘肽水平降低。这一氧化和抗氧化体系的失衡，明确提示PCOS患者体内存在持续的OS状态，且IR、HA和脂肪组织功能障碍与其密切相关。三者协同，可使PCOS患者体内C反应蛋白、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子水平上升，最终导致PCOS患者线粒体功能障碍及卵泡微血管损伤，干扰卵泡成熟和排卵并损害生殖功能。所以，改善OS、抑制炎症反应是治疗PCOS至关重要的一步。
多糖类化合物可通过改善OS水平、减轻炎症来缓解PCOS症状。灰树花多糖一方面可缓解PCOS大鼠体内的氧化失衡，另一方面显著提升卵巢中关键抗氧化酶的表达，具有治疗PCOS的效果。SIRT1和AMPK都是细胞中重要的能量传感器，可减少OS、改善IR和卵泡发育、维持线粒体的基本功能。瞿谆等研究发现，茯苓多糖可能通过激活SIRT1/AMPK信号通路减轻炎症，调节激素水平，改善PCOS大鼠卵巢功能。核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf2/HO-1）通路是细胞抗OS的核心防御通路，钮红丽等研究发现，当归多糖可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路调整PCOS大鼠血清氧化因子水平，减轻OS反应，缓解PCOS患者的症状。
2.4 改善卵巢纤维化
卵巢纤维化是PCOS的重要病理特征，在HA、IR、OS等多种病理因素的共同作用下，与纤维化密切相关的转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路被激活，导致细胞外基质代谢失衡，能够引发卵巢结构重塑和功能异常，具体表现为卵巢包膜增厚、间质硬化及卵泡发育受阻，最终影响排卵和生殖功能。所以，靶向干预TGF-β/Smad信号通路、逆转卵巢纤维化进程，为改善PCOS患者卵巢功能提供新的治疗思路。
多糖类化合物有改善卵巢纤维化的作用。在对来曲唑诱导的PCOS大鼠模型的研究中发现，灰树花多糖通过改善OS、缓解慢性炎症和调控TGF-β1/Smad通路的分子机制来改善PCOS大鼠的卵巢纤维化。
白耙齿菌多糖不但可降低来曲唑诱导的PCOS大鼠的体质量及卵巢相对质量，改善其性激素紊乱、代谢异常和OS，还能够抑制TGF-β1/Smad通路的激活，对PCOS具有潜在治疗作用。
牛樟芝多糖可通过阻止NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活、降低纤维化标志物的表达及调节卵巢纤维化相关代谢组学途径减轻卵巢纤维化。
此外，钟淑媚研究发现，蜜环菌多糖还可以通过抗OS、抑制TGF-β1/Smad通路激活，改善PCOS大鼠的卵巢纤维化水平，并恢复其动情周期和卵泡发育，改善IR及脂代谢紊乱。
2.5 调节肠道菌群
肠道菌群失衡是PCOS的关键病理环节。PCOS患者肠道菌群失调的特征是产生短链脂肪酸及参与胆汁酸代谢的菌群丰度下降，导致促炎菌群增殖并占据优势，同时抗炎细菌比例显著降低。HA、IR、慢性炎症和肥胖是PCOS患者肠道菌群失调的重要因素，其可降低肠道微生物的多样性，破坏肠黏膜屏障完整性，促使脂多糖等微生物代谢产物进入血液，通过激活TLR4通路刺激多种炎症因子的表达与释放，从而诱发全身及卵巢局部的慢性低度炎症。炎症信号进一步抑制卵泡成熟、促进间质纤维化，造成卵巢多囊样改变和排卵障碍，并形成HA-IR-菌群失衡的恶性循环。因此，恢复肠道微生态平衡，有望成为阻断上述恶性循环和改善PCOS病理进程的新治疗策略。
多糖类化合物能够通过调控肠道菌群改善PCOS症状。Liu等研究结果表明，牛樟芝多糖不仅显著提升了肠道菌群的α多样性，调节了拟杆菌门、厚壁菌门等门水平及乳杆菌属、幽门螺杆菌属、阿克曼菌属等属水平的微生物丰度，还通过上调结肠组织中紧密连接蛋白的表达水平，恢复受损的肠道黏膜屏障功能。Li等研究结果表明，黄芪多糖可通过增加肠道菌群的多样性缓解PCOS。值得注意的是，铁皮石斛多糖可重塑肠道微生物群，增加肠道菌群α多样性，改变β多样性和产丁酸盐细菌的富集，并通过丁酸盐依赖性肠-脑-卵巢轴改善类固醇激素紊乱、促进卵泡发育、改善PCOS症状。枸杞多糖可增加微生物α多样性，显著提高乳酸杆菌、粪杆菌等有益菌丰度，降低促炎菌丰度。从而对PCOS起到辅助治疗作用。
2.6 调节自噬水平
颗粒细胞自噬在PCOS的病理进程中扮演了重要角色。雄激素、IR、OS及炎症信号过度激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和AMPK等重要调节因子，诱发颗粒细胞内自噬体堆积，抑制颗粒细胞增殖、加速凋亡，造成卵泡闭锁与排卵功能障碍，成为PCOS生殖功能受损的关键环节之一。因此，靶向调控颗粒细胞自噬过程已成为PCOS治疗的潜在新策略。
多糖类化合物具有调控自噬以缓解PCOS的作用。黄芪多糖可通过抑制自噬通路SIRT1/叉头盒O1（FoxO1），抑制PCOS大鼠颗粒细胞自噬，促使卵泡正常发育。LKB1是AMPK的上游激活因子，研究证实，LKB1/AMPK信号通路是细胞感知能量状态并启动自噬的关键。
值得注意的是，枸杞多糖同样可激活LKB1/AMPK通路，改善PCOS大鼠的炎症病理状态、调节性激素紊乱，并显著增强胰岛素敏感性。
3 结语与展望
随着现代生活节奏加快、饮食结构与运动习惯改变，PCOS的发病率不断升高，相关远期并发症也同步增加，给医疗系统和社会经济带来沉重压力。中药多糖是一类具有广泛生物活性的天然化合物，可通过调节糖脂代谢、改善IR和HA、抗氧化应激与炎症反应、调控性激素水平、改善卵巢纤维化及细胞自噬等多种途径干预PCOS。