抑郁症如何重塑人体代谢系统？

研究发现，抑郁症会改变人体对缬氨酸这种特定氨基酸的代谢方式，而非氨基酸异常诱发抑郁。该成果发表于《Psychopharmacology》，有助于解释为何心理健康不佳常伴随代谢问题。

世界卫生组织目前将抑郁症列为全球第三大疾病负担诱因，专家预测到本十年末，它将跃居首位。重度抑郁症是全球最常见的精神疾病之一，会影响人的情绪、思维与日常行为。

抑郁症虽以心理伤害为人熟知，也会引发疲劳、食欲减退、睡眠障碍等躯体症状。许多患者最终会出现代谢异常，身体能量代谢莫名紊乱，这一问题长期困扰医学界。

部分患者会同时患上高血压、高血糖、血脂异常等一系列代谢疾病。同时承受心理症状与代谢综合征的患者，整体疾病负担更重，康复过程也更为艰难。

学界认为，氨基酸代谢紊乱是引发这类代谢异常的关键诱因。氨基酸是构成蛋白质的基本单元，人体利用蛋白质构建组织、合成化学信号分子。其中一类被称为支链氨基酸，因分子结构形似分叉树枝而得名；缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸是人体饮食与体内含量最高的三种支链氨基酸。

这类氨基酸直接参与大脑功能运作，依靠特殊转运蛋白穿过血脑屏障（保护神经系统的致密细胞屏障）。进入大脑后，它们维持细胞正常功能，参与合成调控心理健康的关键物质。

部分氨基酸与血清素（调控情绪的核心物质）的前体分子竞争同一转运通道。若人体无法正常代谢这类营养物质，引发的失衡会干扰大脑整体健康。

过往关于支链氨基酸与抑郁症关系的研究结论相互矛盾：部分小规模观察性研究认为，氨基酸水平偏高可预防抑郁；但另一项大型研究得出相反结果，指出异亮氨酸水平升高会增加抑郁患病风险。结论不一让科研人员难以解读数据。

观察性研究普遍存在因果方向难题：发现某种物质与疾病存在关联时，很难判定谁是诱因，也可能是饮食、运动、肠道菌群等外部因素造成的巧合。

为排除混杂变量，中国广西大学的李翔、王建义团队采用遗传学手段，厘清抑郁症与代谢异常的真实因果顺序。由于遗传特质与生俱来，可作为天然时间参照。该分析方法为孟德尔随机化法：科学家研究影响特定指标（如血液中缬氨酸天然浓度）的微小基因差异。人体从父母处随机继承这类基因标记，相当于天然随机对照试验，将人群划分为终身氨基酸偏高或偏低的组别。

通过大样本观察，可判断长期缬氨酸偏高是否提升抑郁风险；也可反向验证：与抑郁高风险相关的基因标记，是否会导致氨基酸水平上升。

研究采用数十万人群的公共基因数据库，纳入确诊重度抑郁症患者的大规模基因组数据，以及超过11.5 万名受试者的三种支链氨基酸检测数据。

为避免人群差异干扰统计结果，基因组数据仅选取欧洲裔人群；同时剔除与酗酒等生活方式相关的基因变异。

研究首先验证“氨基酸水平影响心理健康” 的假设，经统计建模后无显著结果：天生缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸水平偏高的遗传特质，并不会增加抑郁患病概率。

反向分析则得出不同结论：携带重度抑郁症易感基因，会导致体内循环缬氨酸水平升高。这一因果关系仅针对缬氨酸，抑郁症对亮氨酸、异亮氨酸无此作用。

该发现证实：代谢问题是抑郁症的下游后果。研究团队提出多项生物学机制，解释为何抑郁症患者会出现单一氨基酸蓄积，其中最主要的是免疫系统异常。

抑郁症常伴随全身与神经系统的慢性炎症。身体处于炎症状态时，免疫细胞过度活跃，释放白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症信号分子。

这类信号从细胞层面改变机体运作，抑制支链氨基酸吸收与代谢相关基因的表达，具体表现为氨基酸转运蛋白合成通路受阻。转运蛋白不足，细胞吸收的缬氨酸减少；同时炎症会抑制分解缬氨酸的酶活性，导致机体无法正常代谢、清除缬氨酸。最终缬氨酸在血液中蓄积，且并非无害副产物：蓄积的缬氨酸会进一步激活免疫细胞、诱发炎症，形成恶性循环，持续加重抑郁症的躯体症状。

另一项潜在机制与细胞能量代谢、信号分子一氧化氮有关。既往研究显示，重度抑郁症患者体内一氧化氮水平普遍偏高。这种活性气体可结合并抑制负责分解支链氨基酸、供能的蛋白复合物。人体细胞内的线粒体负责供能，而重度抑郁症患者普遍存在线粒体功能障碍。缬氨酸正常代谢可生成葡萄糖供能，受损的能量系统无法高效代谢缬氨酸，进一步加剧蓄积。

研究团队还通过基因数据排查共同致病因素，验证是否存在某一共同基因突变，同时诱发抑郁与缬氨酸蓄积。统计结果显示无此类共有突变，二者关联源于全身系统性影响，而非单一基因缺陷。

本研究存在一定局限性：基因数据主要基于欧洲裔人群，结论未必适用于其他遗传背景人群，未来需扩大样本覆盖范围，验证全球普适性。引发缬氨酸蓄积的确切生物学机制，仍需实验室实验进一步验证；虽基因证据明确了因果方向，但完整的化学通路仍有待深入解析。

医学界正愈发重视精神疾病的躯体层面。探明抑郁症如何改变缬氨酸代谢等机体功能，有助于开拓全新治疗方向。干预这类下游代谢问题，或能缓解抑郁症给患者带来的整体躯体负担。

节选自酷炫脑文章《抑郁症如何重塑人体代谢系统？》