Cancer Cell综述丨Min Li团队首次提出肿瘤恶病质“全身稳态崩塌”理论
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近日，俄克拉荷马大学 (University of Oklahoma) 医学院Min Li教授联合国际恶病质研究领域多位权威学者撰写的综述Cancer cachexia: A tumor-driven disorder of whole-body homeostasis在Cancer Cell正式发表【1】。该综述首次系统提出肿瘤恶病质“全身稳态崩塌（whole-body homeostasis collapse）”理论框架，为这一长期困扰肿瘤医学领域的重要临床难题提供了全新的系统性解释。
肿瘤恶病质是一种由肿瘤诱发的全身性代谢紊乱综合征，主要表现为进行性骨骼肌萎缩、脂肪丢失、食欲下降、全身炎症反应以及多器官功能失调【2】。在胰腺癌等消化系统肿瘤患者中，其发生率高达80%【3】。目前，肿瘤恶病质仍缺乏有效治疗手段，单纯营养支持往往难以逆转病情。随着肌肉和脂肪持续消耗，患者对抗肿瘤治疗的耐受性显著下降，生活质量明显恶化，生存期大幅缩短【4】。因此，恶病质被认为是当前肿瘤临床治疗中最具挑战性的难题之一。
该综述指出，肿瘤恶病质并非传统意义上的“被动消耗”或“营养不良”，而是由肿瘤主动驱动的系统性分解代谢过程。研究团队提出，肿瘤本身如同一个异常活跃的“内分泌与代谢中枢”，持续释放炎症因子、激素、代谢物以及细胞外囊泡，系统性扰乱宿主的免疫、代谢、神经内分泌及能量平衡网络，最终导致全身稳态逐步崩塌。
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综述进一步系统阐述了多个关键致病机制：
1）促炎细胞因子通路。
肿瘤分泌IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子，通过JAK-STAT3、NF-κB等信号通路直接诱导肌肉蛋白降解和肝脏急性期反应，是驱动恶病质的重要核心机制。
2）GDF15-厌食神经轴。
肿瘤来源的GDF15可作用于脑干GFRAL受体，强烈抑制食欲并诱导能量失衡。目前，GDF15-GFRAL通路已成为国际恶病质药物研发最受关注的方向之一。
3）脂肪褐变与高代谢状态。
甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）可诱导白色脂肪组织褐变，导致能量消耗异常增加，加速脂肪丢失。
4）细胞外囊泡与危险信号。
肿瘤释放携带HSP70/90等危险信号分子的细胞外囊泡，通过TLR4等通路直接诱导骨骼肌分解。
5）肿瘤-宿主营养竞争。
肿瘤细胞通过异常活跃的糖酵解、氨基酸摄取以及巨胞饮作用，与宿主争夺营养资源；同时，Cori循环增强进一步加剧宿主能量赤字，推动全身代谢耗竭。
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文章强调，肿瘤恶病质的本质并非单一器官病变，而是多个器官系统共同参与的“全身稳态崩塌”【5】。在肿瘤持续刺激下，骨骼肌、脂肪、肝脏、中枢神经系统、免疫系统及肠道等逐渐进入适应不良状态，并通过相互反馈形成自我强化的恶性循环【6, 7】。例如，肿瘤相关巨噬细胞可进一步促进GDF15、TWEAK等炎症因子的释放；而肌肉与脂肪分解释放的代谢产物又反过来促进肿瘤生长与炎症放大，最终形成持续恶化的系统性分解代谢网络。这也解释了为何恶病质一旦进入晚期便极难逆转。
在临床转化方面，综述系统总结了当前恶病质相关生物标志物，包括肿瘤分泌因子、宿主炎症指标、代谢标志物、影像学肌肉评估以及功能学指标等，并提出未来整合多组学分析有望实现恶病质亚型的精准分层与个体化治疗。
基于这一系统性框架，作者进一步总结了当前及潜在治疗策略。文章指出，过去针对单一分子或单一器官的治疗之所以疗效有限，关键原因在于忽视了恶病质作为“系统性稳态失衡”的整体本质。未来有效治疗可能需要同时针对肿瘤、微环境以及宿主多个器官系统，采取机制导向、多靶点、多模式联合干预策略。
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综述最后创新性提出“肿瘤-微环境-宏环境（Tumor-Microenvironment-Macroenvironment）”三角调控理论。该理论认为：肿瘤通过致癌基因驱动的分泌组启动恶病质；肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞进一步放大这些信号；而宿主宏环境（包括肌肉、脂肪、肝脏、中枢神经和肠道等）则执行并反馈分解代谢反应，最终形成动态、自我强化的全身崩塌网络。
令人鼓舞的是，目前多个新型疗法正在快速推进。抗GDF15抗体ponsegromab在II期临床试验中已显示出积极疗效，并进入III期临床研究【8】；p38β MAPK抑制剂、神经调节策略以及多模式联合干预方案也正在积极探索之中【7】。随着这些研究不断推进，肿瘤恶病质有望从过去“无药可治”的终末状态，逐渐转变为“可识别、可干预、可精准治疗”的综合征。
这篇Cancer Cell综述的重要意义，不仅在于提出了肿瘤恶病质“全身稳态崩塌”的全新理论框架，更在于推动研究者重新认识肿瘤、微环境与宿主之间的动态系统关系，为未来开发真正改善患者生活质量、提高治疗耐受性并延长生存期的综合治疗策略奠定了重要理论基础。这不仅代表着肿瘤恶病质研究的重要突破，也为全球数以百万计肿瘤患者及其家庭带来了新的希望。
原文链接：http://t.cn/AX6ijuJ8
制版人： 十一
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参考文献
1.Zhang Y, Nipp RD, Janowitz T, et al. Cancer cachexia: A tumor-driven disorder of whole-body homeostasis. Cancer Cell 2026;44:913-932.
2.Berriel Diaz M, Rohm M, Herzig S. Cancer cachexia: multilevel metabolic dysfunction. Nat Metab 2024;6:2222-2245.
3.Baracos VE, Martin L, Korc M, et al. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 2018;4:17105.
4.Ferrer M, Anthony TG, Ayres JS, et al. Cachexia: A systemic consequence of progressive, unresolved disease. Cell 2023;186:1824-1845.
5.Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Stemmler B, et al. Cancer-associated cachexia - understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:250-264.
6.Potgens SA, Thibaut MM, Joudiou N, et al. Multi-compartment metabolomics and metagenomics reveal major hepatic and intestinal disturbances in cancer cachectic mice. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2021;12:456-475.
7.Garrett A, Darzi N, Deshmukh A, et al. Vagal blockade of the brain-liver axis deters cancer-associated cachexia. Cell 2025;188:6044-6063 e24.
8.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med 2024.
