Nature | 泛素修饰不止于蛋白：非蛋白质泛素化的系统发现与检测策略
撰文 | 阿童木
泛素化是细胞内最为经典的翻译后修饰之一，长期以来被认为主要作用于蛋白质。通过其C端甘氨酸-甘氨酸（GG）基序，泛素通常与底物蛋白赖氨酸残基形成稳定的异肽键，从而调控蛋白质的降解、定位及功能。这一修饰体系在蛋白酶体降解、信号转导以及细胞稳态维持中发挥核心作用，构成了细胞质量控制与信息传递的重要基础。
然而，随着对泛素化化学本质认识的加深，这一传统认知开始出现松动。研究发现，泛素不仅可以连接至赖氨酸残基，还能够与半胱氨酸、丝氨酸或苏氨酸形成硫酯键或氧酯键。
更进一步的体外实验表明，一些E3连接酶甚至可以催化泛素与非蛋白质分子发生共价连接，包括葡萄糖、聚糖以及多胺等代谢物，甚至可能涉及部分脂质。
因此，泛素修饰的底物范围可能远超蛋白质本身，延伸至细胞代谢网络之中。
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然而，这一假设始终缺乏直接证据。现有蛋白质组学技术建立在肽段分析基础上，难以检测被泛素修饰的糖类、脂质或小分子代谢物。对于这些底物而言，泛素与其之间往往通过酯键连接，这类键在样品处理过程中容易水解，使得修饰信号在进入质谱分析前即已丢失。因此，非蛋白质泛素化在生物学上可能广泛存在，却在技术上长期处于“不可见”状态，其在细胞中的真实存在、丰度以及潜在功能始终难以评估。
近日，澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所David Komander和Marco Jochem等在Nature杂志发表了题为Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells andtissues的研究论文，该研究针对非蛋白质泛素化难以检测的问题，建立了基于Ub-clipping与sortase标记的质谱分析策略，将不稳定的酯键连接转化为可富集、可解析的质谱信号。利用该方法，作者系统鉴定了糖类（如糖原）及多胺等非蛋白底物的泛素化修饰，并在细胞中验证其存在及可调控性。该工作拓展了泛素化底物谱，提示泛素修饰参与更广泛的代谢调控过程。
本研究通过方法学创新，将长期“不可见”的非蛋白质泛素化转化为可系统分析的分子事件，并在细胞与动物水平上证明其真实存在及动态调控特性。更重要的是，这一工作从概念上拓展了泛素修饰的作用边界，将其从蛋白质层面延伸至代谢层面，提示泛素系统可能参与更广泛的细胞物质流与代谢网络调控过程。这不仅为理解细胞代谢与蛋白质稳态之间的联系提供了新的视角，也为未来探索代谢调控与疾病机制打开了新的方向。
