今天Nature发表了Scripps组Wyatt组的研究论文，进一步报道了Scripps开发的germline-targeting HIV疫苗。

本项研究解决了HIV疫苗中一个核心的未解难题：在没有病毒复制的情况下，仅靠亚单位疫苗接种能否诱导出针对保守Env表位的广谱中和抗体（bNAb）样反应。研究聚焦于V2，其为结构受限且经免疫学验证的脆弱位点，但一直难以通过疫苗接种有效靶向。通过一种基于天然样Env三聚体的理性设计免疫策略，研究证明，利用多价脂质体展示的异源三聚体进行序列免疫，可以在恒河猴中重复诱导出交叉中和抗体反应，其结构和功能特征与感染诱导的bNAbs高度相似。

研究并非盲目筛选免疫原，而是基于germline-targeting背景，选择了一种能够结合顶点bNAb RHA1种系回复版本的Q23来源Env三聚体。这解决了HIV疫苗设计中的一个已知瓶颈，即罕见初始B细胞前体的不充分激活。为了进一步增强B细胞参与，三聚体以高密度排列在脂质体上，构建了一个能增加亲合力（Avidity）和信号强度的多价平台。实验证实，这种抗原结构和价态对于诱导B细胞激活至关重要。

在体内实验中，这种策略转化为清晰的免疫表型。在所有接受三聚体-脂质体制剂免疫的恒河猴中，研究观察到一致的顶点靶向抗体反应，且随着异源Env三聚体的序列加强免疫，中和广度不断增加。在免疫后期，所有动物的血清IgG均能中和多样化病毒面板中的大部分菌株，部分个体对67种菌株的覆盖率达到60-70%。这种在没有感染或种系敲入（knock in）模型的情况下实现的广度，标志着蛋白质疫苗研发的一大进步。通过EMPEM技术进行的表位制图确认，这些反应确实聚焦于Env顶点，而非脱靶的免疫显性区域。

本研究的机制深度是其核心优势。单B细胞分选和单克隆抗体分离揭示，疫苗诱导的抗体重现了V2bNAbs的关键特征，包括源自IGHD3-15的长且带负电的HCDR3环，以及对N160糖基的依赖性。冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析显示，这些抗体以高度类似于典型人类bNAb PG9的方式结合三聚体顶点的四级表位，包括HCDR3的β-发夹结构插入糖盾以及与V2 C链的静电相互作用。这种趋同进化表明，疫苗不仅诱导了中和反应，更在引导抗体进入已知的广谱中和解决方案空间。

综上所述，这些发现表明，通过理性设计的蛋白质疫苗可以诱导出结构定义明确的HIV交叉中和抗体反应。研究强调，通过同时工程化种系参与、表位聚焦和亲和力成熟轨迹，可以在受控的疫苗格式中近似模拟慢性感染期间的免疫共同演化过程。尽管目前的覆盖广度仍未完全达到人类精英控制者的水平，且病毒逃逸风险依然存在，但这项工作证明了HIV疫苗设计正从经验迭代转向机制引导的免疫工程。这可能也是Nature会发表这项研究的原因。