Nature | 靠“吃”也能减肥——低蛋白饮食减重的机制
撰文丨李淡宁
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饮食是调控宿主代谢、免疫及疾病易感性的关键因素，而肠道菌群在其中发挥重要作用，并导致个体对营养信号响应的差异。脂肪组织重塑是饮食—菌群相互作用的重要但尚未充分阐明的领域。
白色脂肪组织（WAT）除了可以储存能量之外，在寒冷或儿茶酚胺刺激下可发生“棕色化”，表现为线粒体生成增加及产热相关基因表达上调。多种饮食干预（如热量限制、生酮饮食及特定氨基酸缺乏）可诱导这一过程，且可能依赖肠道微生物通过代谢产物或免疫调节发挥作用。然而，具体参与的微生物及其如何将饮食信号转化为驱动白色脂肪棕色化的分子机制仍不清楚。
近日，日本庆应义塾大学医学院微生物学与免疫学系的Kenya Honda团队和麻省理工学院和哈佛大学博德研究所Ramnik J. Xavier团队，在Nature杂志上, 发表了题为Microbiota-mediated induction of beige adipocytes in response to dietary cues的文章，研究发现，蛋白质供给水平可显著调控肠道微生物群功能，并促进白色脂肪组织重塑。
低蛋白饮食（LPD）可诱导白色脂肪组织“棕色化”，其效应与寒冷或β-肾上腺素激活相当。无菌小鼠中该效应减弱，但特定菌群定植可恢复。机制上，微生物群通过胆汁酸–FXR轴和氨–FGF21轴共同促进WAT棕色化。结果揭示了饮食、肠道微生物代谢与脂肪组织重塑的关键联系，阐明了宿主依赖微生物群响应营养信号的分子机制。
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低蛋白饮食（LPD）促进白色脂肪组织棕色化并依赖于肠道菌群
在无特定病原体 (SPF) 小鼠中，研究者们通过调节蛋白质、碳水化合物和脂肪比例，系统评估饮食对WAT棕色化的影响。研究发现，LPD在等热量条件下显著诱导腹股沟白色脂肪（iWAT）棕色化，上调Ucp1等标志基因并引发典型形态学改变，该效应在≤7%蛋白水平最明显，2周内出现并在6–8周达到稳定。LPD同时降低体重和脂肪含量、改善葡萄糖耐受，而不影响粪便能量含量或脂质吸收，提示其代谢效应并非源于营养不良。该效应主要发生于iWAT，具有组织特异性和可逆性，并受性别、年龄及饮食背景调控。机制上，限制必需氨基酸是主要驱动因素，多种必需氨基酸的联合限制可协同促进更强的棕色化反应。LPD诱导的棕色化在多种免疫缺陷模型中仍然存在，表明该过程不依赖免疫系统。相反，肠道菌群在其中发挥关键作用：无菌 (GF) 小鼠中LPD诱导的棕色化显著减弱，相关基因表达和代谢效应均明显降低；抗生素处理亦产生类似结果。转录组分析显示，无菌小鼠中线粒体功能和脂质代谢相关基因表达下调。这些结果表明肠道微生物群是LPD诱导米色脂肪形成的关键驱动因素。
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微生物通过FXR和FGF21通路共同介导LPD诱导的脂肪棕色化
为进一步鉴定参与iWAT棕色化的微生物来源分子，研究者做了代谢组学分析。结果显示，LPD显著提高SPF小鼠血浆中未结合胆汁酸水平（如CA、MCA及其衍生物），并具有激活法尼醇X受体（FXR）的能力。功能上，FXR缺失显著削弱LPD诱导的棕色化及代谢效应，而胆汁酸膜受体（TGR5）缺失无明显影响，提示该过程依赖FXR而非TGR5通路。组织特异性研究表明，脂肪细胞中FXR（而非肠道或肝脏）对棕色化至关重要。表明肠道微生物来源的胆汁酸通过激活脂肪组织中FXR信号，促进米色脂肪细胞的形成。鉴于LPD诱导棕色化的强效性，研究者们推测除胆汁酸–FXR轴外还存在其他机制。转录组分析显示，LPD在SPF而非无菌小鼠肝脏中诱导ATF4依赖的氮代谢相关基因，并显著上调成纤维生长因子（Fgf21）及循环FGF21水平。Fgf21缺失小鼠表型类似无菌小鼠，表现为棕色化减弱且体重不下降，但单独补充FGF21不足以恢复该效应，提示需要其他微生物依赖信号。进一步分析表明， FXR与FGF21通过不同通路共同促进交感神经活性及β3信号，从而驱动LPD诱导的脂肪棕色化。
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四株人源菌促进脂肪“棕色化”
为评估LPD诱导的iWAT棕色化是否可由肠道菌群传递，将LPD喂养小鼠小肠内容物移植至无菌小鼠。结果显示，仅在持续LPD条件下受体小鼠出现棕色化，提示该过程依赖饮食—菌群相互作用。筛选得到20株菌群，可在LPD下诱导棕色化并提高血浆胆汁酸和FGF21水平，而在FXR或Fgf21敲除小鼠中该效应减弱，表明其依赖FXR和FGF21通路。进一步筛选人源菌群，发现来自含有棕色脂肪供体的菌群可在LPD下诱导iWAT棕色化。最终鉴定出4株关键菌（hu4: Adlercreutzia、Eubacteriaceae、Bilophila、Romboutsia）为必需。hu4与LPD联合可促使体重下降、增强Ucp1/Elovl3表达及肝脏Fgf21水平，并改善代谢指标且不损伤肌肉，表明特定人源肠道菌群可增强LPD的代谢效应。
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微生物氨生成诱导肝脏FGF21
四株人源hu4菌中，Bilophila和Adlercreutzia通过nrfA介导的氮代谢生成氨，Romboutsia修饰胆汁酸。氨经门静脉进入肝脏，特异性诱导FGF21表达，促进iWAT褐化。缺失nrfA的Bilophila无法诱导褐化，但补充氯化铵可恢复效果。类似机制在mu5混合菌中也可复现，表明具备氨生成和胆汁酸修饰能力的微生物群可增强LPD诱导的脂肪褐化。
综上所述，在低蛋白饮食条件下，蛋白匮乏被特定菌群感知，引发系统性胆汁酸和肝源性氨水平升高，进而激活FXR与FGF21信号，共同驱动交感神经重塑、脂肪重构及代谢适应。微生物通过氨生成参与氮保存和氨基酸稳态，代表了蛋白不足条件下进化保守的适应策略。该框架强调肠道菌群作为饮食组成的“解释者”，将营养状态转化为协调的宿主生理响应。
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制版人： 十一
