Cell | 小鼠的全身分子与细胞图谱

撰文丨易

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小鼠是生物医学研究中最关键的模型生物之一，其遗传、解剖和生理学特征与人类高度相似，且拥有成熟的基因工程工具库。尽管它在人类疾病建模中应用广泛，但对于小鼠体内健康和疾病过程中，跨越所有器官和细胞类型的系统生物学机制，我们的理解仍存在根本性空白。这一局限主要源于缺乏能够一次性、在基因组尺度上捕获小鼠全身所有组织和细胞空间分子特征的测量工具。现有的技术，如全身组织透明化成像，虽能可视化特定标记，但不支持全基因组范围的基因表达测量；而新兴的空间转录组学技术，又因切片面积限制、缺乏处理成年小鼠全身切片的组织学方法以及缺乏相应的全身体学分析算法，而难以应用于成年小鼠全身。因此，开发一个能够整合组织学、分子学信息，对小鼠全身进行空间分子图谱绘制的统一框架，是推动小鼠模型从单器官研究迈向系统性、跨尺度（分子、细胞、组织、器官、整体）研究的迫切需求。

近日，美国芝加哥大学Nicolas Chevrier和复旦大学Feng Bao联合在Cell期刊发表题为Whole-body molecular and cellular mapping of the laboratory mouse 的研究论文，建立了一套创新的实验与计算平台，首次实现了对实验小鼠全身分子与细胞组成的系统性空间图谱绘制，并通过内毒素血症模型展示了其在揭示疾病背景下跨组织、跨细胞类型的系统性生物学机制方面的能力。

研究团队首先开发了一套创新的实验与计算流程，成功构建了实验小鼠首个全身尺度、高分辨率的分子与细胞空间图谱。通过将一种兼容空间转录组学（Array-seq）的小鼠全身切片制备技术与高通量测序相结合，获得了覆盖全身16个主要器官、超过119万个空间位点的基因表达数据。这些数据准确地复现了已知的组织结构（如大脑的不同核团、肝脏的小叶分区、肠道的分层结构）。然后通过整合一个包含466项研究、5900万个单细胞的庞大参考数据集，并开发了一套可扩展的计算方法，成功地将空间数据映射到379个精细的细胞类型，从而首次在单细胞分辨率水平上，系统地绘制了这超过330种细胞类型在小鼠全身的空间分布与丰度地图，揭示了从占主导的骨骼肌细胞到稀有的免疫细胞亚群在机体中的精确位置。

随后，利用这份已精确标注的空间分子-细胞图谱，团队进一步训练了一个名为LABEL的机器学习模型。这个模型结合了预训练的病理图像基础模型（UNI）和空间感知分类器，实现了仅通过常规的H&E染色切片图像，就能自动、高精度地预测和标注出图像中对应的器官、组织亚区乃至部分细胞类型（如肝细胞、肌细胞）。这一成果意味着，未来研究者无需进行复杂的空间转录组测序，仅凭一张普通的病理切片就能快速获得全身组织的初步构成信息，极大地降低了全景图谱分析的技术门槛，为传统病理学装上了分子眼睛。

进一步，为了展示这个统一平台的强大应用价值，团队将其应用于内毒素血症小鼠模型模拟系统性炎症。通过对比炎症与正常状态下的全身图谱，不仅观察到了超过5000个基因在全身37个组织区域中的表达变化，揭示了趋化因子等分子在全身的差异分布模式，此外，能够从系统和跨组织的视角，解析炎症反应的细胞与分子逻辑。结果发现，炎症响应是全身细胞共同参与：巨噬细胞等免疫细胞在多组织中扩增，而上皮细胞、肌肉细胞等非免疫实质细胞，实际上是肝、肾、心等多个器官内部基因表达变化的主要贡献者，改变了“炎症仅是免疫系统的事”的传统认知。通过结合基因敲除小鼠，团队进一步阐明了转录因子STAT1和IRF1如何像总指挥一样，在全身绝大多数细胞类型中被激活，并通过组织特异性和细胞类型特异性的基因调控网络，共同协调了这场全身性的炎症反应。

综上所述，本研究从构建基础图谱，到开发智能分析工具，再到解决具体生物学问题，不仅提供了一套前所未有的、可缩放的研究平台，更通过一个具体案例证明，从“全身、多组织、多细胞类型”的整合视角出发，能够以前所未有的系统性和清晰度，揭示复杂生物过程中分子、细胞、组织与器官之间的多层次对话与协同运作机制。

原文链接：
http://t.cn/AXMSzLvB