从风险投资视角看生物初创公司
——读Bruce Booth在Nature Biotechnology的最新访谈

最近在X上刷到一篇文章，是Atlas Venture的合伙人Bruce Booth接受Nature Biotechnology采访的长篇Q&A，为了庆祝这本杂志创刊30周年。我把全文读完了，有非常非常多的共鸣。这篇文章，我想分享给感兴趣的你——并附上英文原文，因为有些话，原版的语言本身就值得细细品味。

第一节｜Bruce Booth是谁——一个从失败中提炼智慧的人

在聊他说了什么之前，先聊聊他是谁。因为我觉得，一个人说的话，离不开他走过的路。Bruce Booth是个"硬核生物学家"出身——他拿到博士学位之后，没有走学术道路，而是直接进入了麦肯锡（McKinsey & Company）做咨询。

他后来多次说过，在麦肯锡学到的，是"如何看整个R&D体系"，而不是盯着单个实验。这种从系统视角看问题的能力，是他后来作为投资人最大的武器之一。（我自己也非常想成为这样的人——能在科学的细节和行业的全局之间自由切换。）

离开麦肯锡之后，他进入了healthcare investment领域。2005年，他加入Atlas Venture，从此再没有离开。Atlas Venture是一家很特别的机构。成立于1980年，总部就在麻省剑桥——是的，就在波士顿biotech生态系统的心脏地带。他们不只是投公司，更像是造公司——从最早期的科学假说出发，帮助创始团队把想法变成真实的biotech。Booth一直强调一件事：不要一开始就想"建一家大公司"。用CRO，用外部网络，用小团队推进，一步一步用数据赢得成长的权利。这就是资本效率的真谛。

而且，他（和他的团队）还有一个博客（LifeSciVC），从2011年3月开始，从未间断。十五年，数百篇文章，产出极其稳定。在这个行业里，能坚持把写作输出坚持成一种纪律的人，本来就不多。他的很多最深刻的观点，不是从成功中来的，而是从失败中提炼的。他早年投过RNAi（当时远未成熟）、投过早期基因疗法（AAV技术成熟之前）——方向完全对，但时间点太早。这些经历，塑造了他后来最著名的那句话：

"Being too early in a technology space is the same thing as being wrong, from an investor perspective." （从投资人的角度来看，进入一个领域太早，和判断错误，没有任何区别。）

前几天Anthropic用4亿美元收购了Coefficient Bio——一家成立8个月、只有9个人的AI biotech。很多人觉得这是奇迹。但仔细看，这是时机：他们在AI能力和生命科学需求精准交汇的那个窗口出现了。早一年，没人理解。晚一年，已经有人做了。
对的事情，在对的时间做，才是真正的对（希望有时间认真剖析他们在做什么, 再来分享）。

第二节｜CNS与递送——现代医学的核心命题

文章里，Booth谈到了他认为最有前景的药物模态。其中有一段话让我格外有共鸣：

"A mantra of modern medicine is, and will continue to be: it is all about delivery."
现代医学的核心理念之一，过去是，未来也将继续是：一切都关乎递送。

他举了几个例子，其中包括Denali Therapeutics——一家专门做血脑屏障（BBB）穿越技术的公司。前几天我刚看到一篇关于Denali的文章，正在酝酿写一篇科普。这是一个极其迷人的领域——大脑是人体最难攻破的"堡垒"，如何把药物精准递送进去，是CNS药物开发最核心的挑战之一（也是我每天工作的战场）。

第三节｜基因治疗

Booth在文中谈到了基因治疗的现状和未来：

"First-generation approaches have involved the use of full viral vectors/capsids to deliver transgenes. These have demonstrated clinical benefit in a number of settings, but not without severe safety risks, including patient deaths... the future of these genetic medicines likely involves non-viral gene therapies capable of transferring DNA without inducing a detrimental inflammatory response."
第一代基因治疗方法依赖完整的病毒载体/衣壳来递送转基因。这些方法在多种疾病中展示了临床疗效，但也伴随着严重的安全风险，包括患者死亡……这些遗传医学的未来，很可能指向非病毒基因治疗——能够在不引发有害炎症反应的情况下递送DNA。

我在AAV领域加起来工作了三年。说实话，我对AAV的现状并不是特别乐观——至少不是作为一个通用平台。AAV能真正发挥价值的场景，条件其实非常苛刻：疾病本身足够罕见（患者人群小，定价才能高）、靶器官对AAV天然友好（比如眼睛、肝脏）、单次给药就能产生持久效果。满足这些条件的疾病，屈指可数。而一旦走向更广泛的适应症，AAV面对的问题就会全部暴露出来：免疫原性、制造复杂性、重复给药的困难……所以当Booth说"非病毒基因治疗是未来"，我真心同意的。只是这条路，还需要时间。（关于这个话题，我正在写一篇关于uniQure这位孤胆英雄公司的文章，后续会分享。）

第四节｜AI的真相：增量改进，而非魔法

"The tangible impact of AI/ML today in the drug discovery process is more incremental than the euphoria espoused by some practitioners. It is great at 'looking under the lamppost' for insights in and around training sets, but truly generative novelty from AI/ML remains elusive in most settings."
AI/ML在今天药物发现中的实际影响，远比某些从业者鼓吹的狂热更加渐进。它擅长在已有数据的"灯光范围内"寻找洞见，但真正的生成式创新在大多数场景下依然难以捉摸。

我自己写过一篇"人工智能设计药物靠谱吗？" （http://t.cn/AXbJyxD5)，结论和Booth一致。

再次引用礼来CEO Dave Ricks说过的我非常认同的一句话："今天如果你问我，我会估计我们对人类生物学的了解，可能只有10%到15%。在我们对生物学的认知远远没有超过50%之前，机器都不可能表现得很好。"

但这不是说AI不重要——它对我自己工作的影响，是真实且深远的。它让一个很小的团队，可以做出以前需要二十个人才能做的决策，每天都在不断地震惊我。

第五节｜可重复性危机——我在学术界的十二年

"A substantial portion of academic work over the past few decades cannot be replicated by other labs. This isn't because of fraud or dishonesty, in most cases, but rather an observation that published literature often lacks the full scientific rigor required for generalizable and repeatable findings."
过去几十年里，相当一部分学术研究成果无法被其他实验室重复。这在大多数情况下不是因为欺诈或不诚实，而是因为发表的文献往往缺乏得出普遍性、可重复性结论所需的完整科学严谨性。

从研究生院开始，我在学校里待了十二年。我深知那种感觉。一个细胞水平50%的变化，就足以让人兴奋地写论文；但在工业界待久了，你会知道：如果在细胞水平都看不到黑与白的区别，在动物上很难看出来，在异质化的人体中，更几乎不可能出现有意义的信号。

学术界有一种隐形的"结果偏倚"——我们倾向于找那些有信号的结果，忽略反方向的证据。这不是fraud，但它确实让很多"看起来很美"的科学（即使是发在那些我们认为是学术殿堂的杂志上），在工业界的严格筛选下消失了。

第六节｜轻资产，是这个时代的新逻辑

"Today, companies can incrementally earn the right to grow and expand into larger enterprises as they de-risk their programs and platforms with new tranches of capital."
今天，公司可以通过逐步降低项目风险，一步一步"赢得"成长和扩张的权利。

这句话，我有切身体会。我在老板刚有想法的时候就加入了公司——没有项目，没有资金。我亲眼看着公司从最开始在美国租了实验室，到后来退租；在国内也计划建自己的实验室，最后也放弃了。现在，一切都外包——CRO做实验，CMO做生产，我们内部只保留最核心的判断力。以前我可能会觉得，"没有自己的实验室"是一种不够硬核的表现。但现在我更理解，这不是妥协，这是战略。

Booth也提到了地理格局的变化：波士顿和旧金山的biotech核心地位不是在减弱，而是在加强。同时，中国正在成为另一个重要的生命科学创新中心。我就在波士顿工作，同时亲眼看到我们公司如何利用中国充足的人力资源和成熟的CRO体系，把两个生态系统的优势结合起来。这不是分散，这是杠杆。

第七节｜团队、运气、还有韧性

"One of the biggest observations I have made over time is the power of luck in our business, and it is important to acknowledge it... don't be fooled by randomness."
我在这个行业最大的观察之一，是运气的力量——承认这一点很重要。不要被随机性所愚弄。

一个做了20年VC的人，在Nature Biotechnology上公开说：运气很重要。我觉得这需要很大的诚实。靶点选对了，融资窗口刚好开着，第一批人刚好对了——这里面有太多随机性。承认运气，不是推卸责任，而是保持清醒。

Booth也强调了跨学科团队的重要性。我加入公司之后，最大的认知升级之一，是看到了运营的价值——在只做科学家的时候，我完全不知道项目管理有多重要，不知道一个好的运营体系能让整个团队少走多少弯路。但这还不是全部，这几年，我也在不断地从硬核生物研发的思维框架里跳出来——磕磕绊绊地去学监管策略、临床开发、临床运营，甚至开始接触商业开发的部分。每一次跨越，都像是推开了一扇新的门。

对于想融资创业的人，Booth说：

"Being a good storyteller is an enabling skill. Being transparent about 'what could go wrong' builds credibility."
会讲故事是一项关键能力。对"什么可能出错"保持透明，才能建立真正的可信度。

正如我之前写过的Xenon/XEN1101的故事 （http://t.cn/AXIcVKOJ）——biotech不适合神经脆弱的人。这条路需要很多韧性。

第八节｜未来的方向

文章最后，Booth被问到：哪些领域被忽视，但值得更多关注？
他的答案是神经退行性疾病——阿尔茨海默病、帕金森病、ALS（也就是渐冻症）。

"These are the ultimate diseases of aging and cause enormous suffering for patients and their families."
这些是衰老的终极疾病，给患者和他们的家庭带来了巨大的痛苦。