NCB | 揭秘ecDNA上的致癌“暗物质”：程世源/胡波团队发现全新基因HELDR驱动胶质母细胞瘤进展与治疗抵抗的新机制

-----------------------------

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是中枢神经系统最致命的肿瘤之一。在IDH野生型 GBM 中，超过一半的肿瘤携带EGFR基因扩增。近年来，这类癌基因扩增在三十多种人类肿瘤中包括胶质母细胞瘤GBM被证实经常定位于染色体外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA），这赋予了癌基因极高的转录活性和显著的异质性。

然而，针对 EGFR 的靶向药物（如Erlotinib）在临床中屡屡折戟，暗示在EGFR 扩增子（amplicons）中，可能还隐藏着独立于EGFR经典信号通路之外的驱动因子，以及由其介导的下游致癌基因表达程序。

2026年3月27日，美国芝加哥市西北大学（Northwestern Universityat Chicago）程世源教授/胡波团队（第一作者：于筱舟）在Nature Cell Biology上发表了题为：An EGFR Co-Amplified lncRNA HELDR Promotes Glioblastoma Malignancy through KAT7-Driven Gene Programs的研究。该研究通过多种方法，发现并且鉴定出一个全新基因——长链非编码核糖核苷酸long non-coding RNA （lncRNA） HELDR，并系统阐明了其作为“表观遗传开关”重塑染色质，从而介导GBM恶性进展与治疗抵抗的分子机制。
----------------------------------------
一、锁定ecDNA上的“幽灵”：HELDR的发现与鉴定

研究团队首先对多个GBM数据库进行了深度整合分析，发现：高频共扩增：EGFR与一种已知的lncRNA ELDR高频共同扩增。

修正“伪标注”：该位点此前被注释为 lncRNA ELDR。研究团队通过链特异性RNA-seq、long-reads RNA-seq以及针对转录本5′端和3′端的RACE分析，作者发现真正高表达的是位于反义链的全新lncRNA，并将其命名为HELDR（Hidden ELDR）。
功能独立性证明：通过CRISPR/Cas9删除和shRNA干扰实验证实，HELDR并不影响EGFR蛋白水平和EGFR通路的激活，但其缺失或表达降低会显著削弱胶质瘤干细胞（GSCs）的增殖能力、自我更新能力和脑成瘤性；而过表达回补可完全恢复上述表型。

二、核心机制：ChIRP-seq揭示全基因组尺度的表观重塑

由于lncRNA的一种重要调控机制，是在全基因组范围内重塑基因表达程序，从而驱动肿瘤相关表型，研究团队进一步探究了主要定位于细胞核内的HELDR是否也通过这种方式发挥作用。

为此，研究团队利用ChIRP-seq（Chromatin Isolation by RNA Purification sequencing）技术绘制了HELDR在全基因组中的结合图谱：

精准定位：共捕获7,095个HELDR特异性结合峰，其中约25%位于基因启动子区域。
募集p300辅激活因子：多种实验证实，HELDR可直接与乙酰转移酶p300发生物理互作，然后招募有关转录因子去结和并激活基因启动子。

启动子“火药桶”的引爆机制

第一步：HELDR将p300招募至赖氨酸乙酰转移酶基因KAT7的启动子区域，引发H3K27ac的显著富集。
第二步：该表观修饰进一步募集转录因子GABPA（GABPA已被证明与GBM恶性维持相关，并可促进关键致癌基因的转录激活）从而导致KAT7表达大幅上调。

致癌程序的二次放大

作为核心效应分子的KAT7，随后在其下游靶基因启动子区域催化H3K14ac和H4K12ac修饰，最终激活一组关键的与促生长基因网络，进一步增强EGFR扩增型GBM的致瘤性与恶性进展能力。

------------------------------------------

三、临床转化：打破EGFR靶向耐药的“联合拳”

该研究揭示了EGFR抑制剂疗效受限的深层原因之一：即使EGFR信号被有效阻断，ecDNA 上的HELDR仍可通过表观遗传旁路维持和促进肿瘤细胞存活和生长。
在多种小鼠模型中，

研究团队验证了以下联合方案：EGFR抑制剂（Erlotinib）+ KAT7抑制剂（WM-3835）；EGFR抑制剂 + 针对HELDR的 ASO（反义寡核苷酸）。体内实验结果显示，联合用药组：显著缩小肿瘤体积；Ki-67染色显示肿瘤增殖明显下降；Cleaved Caspase-3染色显示细胞凋亡显著增强。该策略具有高度选择性，仅对EGFR/HELDR共扩增的GBM细胞有效，对非扩增型细胞几乎无明显副作用。

--------------------------------------------------

四、结语

该研究不仅拓展了人们对ecDNA上非编码转录产物功能边界的认知，也展示了通过反义寡核苷酸等新型（小核苷酸）药物手段靶向“不可成药”致癌位点的可行路径，为破解GBM治疗难题提供了具有里程碑意义的理论依据。

该工作的参与人员包括于筱舟、宋肖、Richard A Schäfer、孟庆姝、Deanna Tiek、吴润鑫、何秋、Maya Walker、曹圻、杨仁东、胡波、程世源。

原文链接：http://t.cn/AXIItBLO

制版人： 十一