黑皮质素减重新赛道
近日，两家初创公司聚焦该通路的初创企业——Congruence Therapeutics和 Kalohexis，分别披露了其在黑皮质素系统上的最新研发进展，展示出与GLP‑1完全不同的减重逻辑。
当 GLP‑1 受体激动剂和一众肠促胰素（incretin）药物牢牢占据减肥市场的主要舞台时，仍有少数公司选择绕开这条“拥挤赛道”，探索非 incretin 的全新减重机制。在肥胖治疗多元化趋势下，黑皮质素（MC）系统正逐渐浮出水面。
1.Congruence：从“基因缺陷”入手，修复最常见的遗传性肥胖
Congruence 的核心减重项目是 CGX‑926，一款口服小分子 MC4R（黑皮质素‑4 受体）“校正剂”，主要针对由 MC4R 基因突变引起的遗传性肥胖。公司同期宣布完成 3,950 万美元融资，资金将用于支持 CGX‑926 在 MC4R 缺陷型肥胖人群中的 I/Ib 期临床试验。
本轮融资由新投资方 Dimension 与老股东 OrbiMed 共同领投，其他投资方还包括 Amplitude Ventures、Lumira、Investissement Québec、BDC Capital等多家知名机构。
Congruence指出，MC4R突变会显著增强进食驱动，导致儿童或青少年时期即出现严重肥胖。在美国，估计有7万至10万人携带致病性MC4R变异，使其成为最常见的遗传性肥胖类型。CGX‑926由公司自研的 Revenir计算药物发现平台生成。该平台通过分子动力学与机器学习，预测小分子如何调控蛋白的构象状态。该候选药物的设计目标，是稳定突变MC4R的错误折叠结构，恢复其细胞膜转运能力与下游信号传导。在 MC4R 缺陷的小鼠模型中，CGX‑926不仅显著降低体重和食物摄入量，同时还能保留瘦体重，避免传统减肥手段常见的肌肉流失问题。Congruence已完成首例受试者给药。该 I/Ib期研究将主要评估 安全性、耐受性和药代动力学，并探索早期疗效信号。初步数据预计将于 2027 年上半年公布。
2.Kalohexis：追求“更高质量”的减重，而非单纯压制食欲
Endevica Bio 3月19日正式拆分成立 Kalohexis，专注开发同时调控MC4R与 MC3R的多肽类药物。Kalohexis CEO Russell Potterfield 表示，黑皮质素系统是人体维持代谢稳态的核心调节网络，“长期以来被误解、也被低效利用”。公司管线中最受关注的是710GO ——一款口服、双靶点 MC3R/MC4R激动剂，目标是实现公司所称的“更高质量、且更具持久性的减重”。在一项为期13周的非人灵长类动物研究中，接受710GO治疗的肥胖动物平均减重 11.7%。更引人关注的是，当 710GO与诺和诺德的 GLP‑1 药物司美格鲁肽联用时，19天内的减重幅度较单用GLP‑1翻倍（6.5% vs 3%）。Kalohexis 强调，710GO 未出现GLP‑1常见的胃肠道不良反应，同时也未导致明显的瘦体重流失。此外，在停药6周后，710GO组动物的体重反弹仅为34%，而停用 GLP‑1的动物在2周内体重反弹幅度超过100%。Potterfield 表示，710GO的优势在于它并非单纯抑制食欲，而是重塑机体的代谢“设定点”，因此既可作为单药，也具备与现有减肥疗法联合使用的潜力。Kalohexis 计划于2026年上半年启动710GO在健康超重及肥胖志愿者中的I期临床试验。
3.同一靶点，两条路径：减肥与抗消耗并行
值得注意的是，Kalohexis 还在开发一款MC3R/MC4R拮抗剂 mifomelatide，目前已进入 II 期临床，用于预防和治疗晚期癌症患者的恶病质（cachexia）。此外，公司管线还布局了多款MC4R或MC3R选择性激动剂，潜在适应症覆盖2型糖尿病、MASH、阿片类药物依赖、肌少症、多囊卵巢综合征、更年期体重管理等多个代谢与内分泌疾病领域。