叶酸（Folate）代谢提供的一碳单元是许多代谢物生物合成的基础，比如嘌呤、胸苷酸、甲硫氨酸等。基因突变或叶酸摄入不足引起的叶酸代谢受损常导致发育缺陷和肿瘤风险增加等病理变化。肿瘤治疗领域，一些抗叶酸剂如甲氨蝶呤（Methotrexate）也常被用于抑制肿瘤增殖。

叶酸代谢通路主要发生在细胞质和线粒体，部分酶也在细胞核中发挥额外功能。一些关键酶的突变会导致线粒体叶酸产生和细胞质叶酸利用之间平衡的逆转。另外，下游信号通路抑制常常会导致叶酸被转化为一些特定的衍生物（“Folate trapping”）进而引起叶酸缺乏，如维生素B12缺乏时形成5-甲基四氢叶酸（5-MeTHF），MTHFD1受抑制后形成10-甲酰四氢叶酸（10-CHO-THF）。

MTHFD1是一种三功酶，分别通过三个催化酶结构域（甲酰四氢叶酸合成酶，S; 亚甲基四氢叶酸脱氢酶以及环化水解酶，DC）催化10-CHO-THF、亚甲酰四氢叶酸（CH+-THF）和亚甲基四氢叶酸（CH2-THF）在细胞质中的转换。在MTHFD1的反应产物中，CH2-THF为甲硫氨酸和胸苷酸的合成提供一碳单元，而10-CHO-THF则在嘌呤的从头合成途径中为嘌呤骨架提供2个碳原子。

MTHFD1与嘌呤小体（purinosome）之间的直接相互作用可能促进了这一过程的进行。在酵母和人类细胞中敲除MTHFD1会导致嘌呤营养缺陷，可能是源于对嘌呤从头合成途径的抑制作用。不过，在DC结构域点突变导致MTHFD1缺陷病人的细胞中，嘌呤从头合成并未受到影响，而胸苷酸和甲硫氨酸合成受损。这说明MTHFD1的作用机制比较复杂，并不仅限于其酶活性功能。

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近日，来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的Stefan Kubicek团队与牛津大学Kilian V. M. Huber团队合作在Science杂志发表了他们最新的研究成果，题目是A non-enzymatic role of Nudix hydrolase 5 in repressing purine de novo synthesis，他们从MTHFD1敲除以及酶功能结构域缺陷引起嘌呤合成的异常出发，鉴定了嘌呤合成的一个新的调控因子NUDT5，并阐释了其不依赖于其酶活性、仅作为支架蛋白所发挥的对嘌呤从头合成的调控机制。

同期，Science杂志还背靠背发表了来自美国德克萨斯大学西南医学中心Ralph J DeBerardinis团队的最新工作，他们同样在嘌呤代谢调控中做出了不同但类似的研究结果，他们的题目是 NUDT5 regulates purine metabolism and thiopurine sensitivity by interacting with PPAT，他们直接从细胞中嘌呤从头合成（de novo purine biosynthesis, DNPB）与嘌呤再利用之间的平衡入手，鉴定了一个新的调控基因NUDT5，它在嘌呤稳态调控方面发挥了重要作用。

另外，来自瑞士洛桑大学的Alexis A. Jourdain带领团队在Nature Metabolism杂志以Uridine-sensitized screening identifies dimethoxy-coenzyme Q and NUDT5 as regulators of nucleotide synthesis为题同样对嘧啶和嘌呤代谢关键酶进行了详细研究，通过CRISPR全基因组筛选，本研究发现辅酶Q（CoQ）前体DMQ可作为嘧啶合成的替代电子受体，CoQ对嘧啶合成并非必需，同时表明在COQ7缺失导致的DMQ积累虽不能支持线粒体复合物I–II介导的呼吸，但可以功能性替代CoQ，有效支持从DHODH到复合物III的电子传递，从而驱动嘧啶合成。

上述3篇文章共同解析了NUDT5通过其非酶催化活性、和PPAT的相互作用共同调控的嘧啶、嘌呤代谢平衡机制，为肿瘤、自免疾病等治疗提供了新的思路和基础。

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