专家点评Nat Cell Biol | 王洋/侯宪玉/曹立合作揭示polyG蛋白聚集体的组装和清除及在神经退行性疾病中的应用前景
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致病性蛋白异常聚集是多种神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases, NDs）的共同病理特征，其中神经元核内包涵体病（NIID）是一种人类NOTCH2NLC基因GGC重复扩增引起的神经系统常染色体显性遗传性疾病，其典型病理表现为神经元细胞核内形成包涵体。这些包涵体的精细结构特征、动态组装过程以及细胞内可能的清除机制长期以来缺乏系统认识。
2026年2月25日，复旦大学王洋/侯宪玉团队联合上海交通大学医学院附属第六人民医院曹立团队在Nature Cell Biology发表了题为PML targets and resolves structured protein inclusions to mitigate neurodegeneration 的研究论文。该研究首次揭示了polyG包涵体的精细分层结构，阐明了其动态组装过程并进一步鉴定出早幼粒细胞白血病蛋白（PML）可作为一种内源性“解聚酶”识别并降解核内polyG包涵体，并通过工程化改造开发出能够清除细胞质TDP-43，SOD1等聚集体的新型变体，为神经退行性疾病的治疗提供了新策略。
该研究联合分离纯化polyG包涵体和高分辨显微成像发现polyG包涵体并非无序堆积，而是呈现出明显的“核–壳（core–shell）”分层结构，FUS、U2AF35等RNA结合蛋白富集于核心区域，而PML、TRA2A等蛋白则分布于外围壳层。活细胞成像观测polyG的组装动力学过程指出polyG蛋白经历快速相变过程形成致密的核心结构，在这一过程中FUS蛋白被同步招募并滞留于凝聚体内部。与之不同的，PML不参与早期聚集，而是在polyG包涵体成熟后逐渐累积于其外层，最终形成稳定的环状包裹结构。体外重构polyG包涵体的组装在复现包涵体的组装与成熟过程中也发现PML更倾向于结合已经“衰老”的polyG包涵体，这一特性提示PML具备主动识别病理性蛋白聚集体的能力。荧光寿命成像技术（FLIM）也指出polyG包涵体存在随时间变化的极性分层现象，提示其物理性质和聚集程度并非静态不变，在PML识别polyG包涵体后逐步改变了包涵体的性质。
PML是TRIM家族蛋白的重要成员，既往研究表明其在核内蛋白质量控制中发挥关键作用。类似的，PML的表达水平与polyG包涵体的累积程度呈现负相关。机制解析表明，PML对polyG包涵体的清除作用通过其SRS2结构域识别polyG聚集体，进而发挥解聚酶和分子伴侣的功能，促进致密包涵体的解聚并协同蛋白酶体系统介导聚集蛋白的降解。
体外实验证实PML可以在不依赖ATP的情况下抑制不溶性polyG聚集体的形成，并有效解聚已经形成的polyG聚集体。这一特性与此前报道的TRIM家族蛋白Trim11解聚Tau蛋白的功能高度相似。
在动物模型中，PML在polyG和polyGA两种核内包涵体小鼠模型中均表现出显著保护效应：其表达可降低脑内polyG/polyGA包涵体水平，改善运动协调与认知功能，并减轻神经炎症，提示增强PML功能具有显著神经保护潜力。本研究还进一步拓展了PML清除病理性蛋白聚集体的应用潜力，通过小型化和改变定位等方式，PML的变体展现出强大的跨区室清除能力，能够有效靶向并降解TDP43CTF，SOD1-G93A（ALS）、polyQ（HD）等多种细胞质病理性聚集体。在TDP-43-CTF的ALS小鼠模型中，胞质定位的PML显著降低了 TDP43CTF聚集体负荷，并有效缓解了小鼠的运动功能障碍，进一步验证了其在不同神经退行性疾病模型中的治疗潜力。
综上所述，该研究系统探讨了病理性包涵体的生物物理特性，揭示了其精细的从内向外FUS-polyG-PML有序排列的“核-壳”（core-shell）分层结构与动态的分步组装过程；首次发现 PML做定为一种内源性的蛋白聚集体“清道夫”，其不仅具有传统的E3 SUMO连接酶功能，还兼具非ATP依赖的分子伴侣与解聚酶活性。通过工程化改造，PML展现出作为多种异常蛋白聚集性神经退行性疾病潜在的通用性的治疗工具具有广阔前景。这为理解包涵体的结构，组装及开发可行的清除策略提供了重要的理论基础和研究范式。
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复旦大学生科院王洋青年副研究员（兼通讯作者）、朱佳欣博士和上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的詹飞霞医师为本文共同第一作者，复旦大学生科院侯宪玉教授和上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的曹立教授为本文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的栾兴华副主任及神经遗传和神经病理团队成员，西湖大学张鑫教授，博士生郭寅风等在本研究中提供了大力帮助。
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