弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型之一，但也是“最不像同一种病”的肿瘤。

不同患者对化疗和靶向治疗的反应差异巨大，根源在于它高度复杂的分子异质性。

过去，人们主要用基因表达或突变模式给DLBCL分型，例如GCB型、ABC型，以及MCD、EZB、N1等遗传亚型。

但这些分类大多基于整体肿瘤样本，无法看清肿瘤内部不同细胞之间究竟在“干什么”。

随着单细胞测序技术的发展，研究者终于可以在单个细胞层面，同时读取转录组和染色质信息。这为真正拆解DLBCL内部的“分子万花筒”提供了工具。

近日，Cancer Cell 发表研究，对102例DLBCL活检样本进行单细胞RNA与ATAC联合测序，系统刻画了恶性细胞和肿瘤微环境的多样性。

结果显示，每一种遗传亚型都对应着稳定、可重复的恶性B细胞分子特征谱。

这些特征不仅能区分不同亚型，还能将原本难以归类的病例重新进行生物学定位。
说明DLBCL的遗传分型，确实对应着真实存在的转录程序差异。

更重要的是，大多数肿瘤内部并不“单一”。同一个肿瘤中，往往同时存在多个遗传亚克隆，它们在基因表达上呈现完全不同的生物学主题。

研究将这些差异归纳为六个核心维度，包括B细胞分化状态以及细胞周期和生长程序。这些主题既决定了肿瘤的分子面貌，也与预后和化疗敏感性密切相关。

这项研究揭示，DLBCL的本质不是“一个亚型对一个病”，而是多个遗传亚克隆在同一肿瘤中并行演化。

真正决定疾病行为的，是B细胞分化、增殖和代谢程序的组合方式。

它同时构建了正常B细胞分化的调控参照图谱，用来对照肿瘤中的异常重编程。

从而把遗传突变、转录程序和表观调控首次在单细胞层面连成一条因果链。

DLBCL不再只是几类标签的集合，而是一张多轴展开的分子坐标图。

精准分型、预后评估和靶向治疗，也由此从“看亚型”，走向“看细胞在做什么”。