#健闻登顶计划##脑胶质瘤# 胶质母细胞瘤的新希望——一个“冷门蛋白”或成新的治疗靶点！胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、也是最致命的原发性脑肿瘤。全美每年约有1.2万名新诊断患者，全球每年超过30万例。GBM即使接受了手术、放疗和化疗，患者的中位生存期仍只有约15个月。

过去几十年，治疗手段几乎没发生实质性改变。当前最常用的化疗药是替莫唑胺（TMZ），在放疗基础上只能延长约2.5个月生存期。更棘手的是，许多患者很快就会对TMZ产生耐药。因此，问题并不只是“需要更强的药”，而是我们可能一直在盯着不对的靶点！

一个被忽视的蛋白：AVIL从“存在”到“致癌”。本研究团队此前在一种儿童肿瘤中发现，advillin（AVIL）可通过基因融合被异常激活。这引发了一个大胆的猜测：是否有其他癌症用不同方式“滥用”了AVIL？

答案是肯定的！在胶质母细胞瘤中，AVIL在几乎所有GBM样本中高表达！包括不同分子分型、不同细胞状态，在胶质母细胞瘤干细胞和替莫唑胺耐药样本中，表达尤其高。而在正常人脑组织中，AVIL几乎不表达。此时，可以说，AVIL是潜在靶点！

AVIL属于一类调控肌动蛋白（actin）骨架的蛋白。简单说，肌动蛋白决定了细胞如何生长、如何移动及如何侵袭周围组织。在正常情况下，这类蛋白受到严格调控。但在肿瘤中，失控的细胞骨架就是无限增殖和侵袭的基础。

此前已经证明：调低（或敲除）AVIL基因，胶质母细胞瘤细胞死亡，肿瘤干细胞被清除，肿瘤在小鼠体内无法生长；而过度表达AVIL，正常细胞获得肿瘤样行为，细胞迁移和增殖明显增强。而且，AVIL表达水平越高，患者预后越差。这使AVIL具备了“真正致癌基因”的所有特征。

最关键的一步：AVIL能不能被药物“打中”？长期以来，肌动蛋白结合蛋白被认为是“不可成药”的：它们缺乏经典酶的活性“口袋”，很难被小分子药精准靶向。但这项研究证明AVIL是个例外，通过高通量筛选，找到了一个能直接结合AVIL的“全球新”小分子抑制剂，可以阻断AVIL与肌动蛋白的结合。

动物实验结果：不只是“有效”，而且“很干净”！在多种小鼠模型中，这个AVIL抑制剂表现出非常罕见的组合优势，抗肿瘤效果明确、多种GBM模型延长生存期，包括替莫唑胺耐药模型，对肿瘤干细胞同样有效。

这个“全球新”小分子能穿过血脑屏障，可口服给药，进入大脑。值得注意的是，该抑制剂的有效浓度，比替莫唑胺低10–100倍，提示其潜在治疗窗口非常大。

目前，小分子AVIL抑制剂尚在研究早期，AVIL结构也没清楚解析。即便如此，这项工作依然完成了一件极其重要的事，证明了AVIL是一个真实、可成药、且高度特异的胶质母细胞瘤治疗靶点。值得期待！

本文刊登在国际医学权威期刊《科学 转化医学》上。