在癌症免疫治疗中，免疫精锐——CD8⁺ T细胞常常在持续抗原刺激下陷入“耗竭”的泥潭，导致抗肿瘤能力的丧失，表现为效应功能衰减、抑制性受体上调、自我更新与线粒体功能受损，以及转录、表观遗传和代谢重塑。

耗竭T细胞具有高度异质性，主要分为具有“干性样”特征并响应免疫检查点治疗（ICB）的前体耗竭T细胞（Tpex），以及功能受损且对ICB疗法不敏感的终末耗竭T细胞（Texterm）。

中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队前期发现：甘露糖代谢和酸性微环境能够有助于促进并维持“干性样“T细胞分化。

然而，如何有效延缓或逆转T细胞向终末耗竭状态分化，从而提升抗肿瘤免疫治疗效果，仍是当前免疫治疗领域的核心挑战。深入解析T细胞耗竭分化的调控路径及其关键节点，成为攻克这一难题的重要基础。

肿瘤抗原触发的TCR信号对T细胞而言，就像一把启动抗肿瘤免疫应答的“钥匙”。然而，令人困惑的是——同样这把钥匙，如果长期不断地“拧着”，却会将T细胞推向功能耗竭的深渊，导致抗肿瘤能力的丧失。

这一反常现象背后究竟隐藏着怎样的分子“调谐器”，能将持续的抗原刺激转译成耗竭程序，从而决定T细胞的命运？这是T细胞生物学领域长期悬而未决的核心科学问题。

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2026年1月14日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队合作，在Nature和Immunity & Inflammation上同步发表题为：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction和Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的两篇研究论文。

这两项研究首次揭示：持续的TCR刺激通过抑制FOXO1的转录活性，导致E3泛素连接酶KLHL6的持续下调，而这一分子事件正是驱动T细胞走向耗竭的关键开关。随着KLHL6水平下降，耗竭核心调控因子TOX以及线粒体稳态因子PGAM5过度上调，进而启动耗竭程序并破坏线粒体功能。

二者共同推动T细胞迈向功能衰竭，使其逐渐失去对肿瘤的有效杀伤能力。相反，如果提升KLHL6的表达，则能有效抑制耗竭发生，增强T细胞的长效抗肿瘤功能。这一发现不仅从根本上回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，还将研究视角从传统的转录、表观遗传调控拓展到蛋白信号转导与蛋白稳态这一崭新维度，为构建T细胞耗竭的整体调控框架提供了重要理论依据。

更重要的是，KLHL6及其调控轴作为关键节点，为开发新型T细胞免疫治疗策略提供了极具潜力的新靶点，有望推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗进一步突破当前普遍面临的“耗竭瓶颈”。