刚接触到Ibuprofen & Codeine觉得这简直是缓解偏头痛神器，伟大的发明…结果现在它的效果也减退很多。其实大概就是长期频繁使用NSAIDs药物，导致大脑的疼痛调控系统发生功能重塑，进而陷入一个自我强化的恶性循环了。
从pharmacology角度看首先是药物耐受性。以Codeine为例，它通过激活中枢神经系统的μ-阿片受体产生镇痛作用。反复用药后，神经元会通过减少膜表面受体数量、减弱下游信号转导等方式进行适应，导致达到相同镇痛效果所需的药物剂量不断增加。同时身体内源性的疼痛抑制系统也可能被削弱。
更关键的变化在于中枢敏化。长期用药会干扰脑干、丘脑和皮层等脑区的疼痛处理平衡，具体表现为【促进疼痛传递的神经肽（如降钙素基因相关肽和P物质）释放增加；兴奋性神经递质谷氨酸系统功能亢进，其NMDA受体持续激活；而由5-羟色胺和去甲肾上腺素介导的下行疼痛抑制通路功能则被削弱】。这些改变使大脑神经元对疼痛信号的响应阈值显著降低，即“疼痛放大器”被调高了增益。
由此一个名为Medication Overuse Headache的临床综合征便可能形成——当药物血药浓度下降时，被暂时压制的中枢敏化状态会强烈反弹，引发比服药前更为剧烈的头痛（即Rebound Headache）。为了缓解这种预期的痛苦，患者可能会倾向于更早、更频繁地服药，从而形成负强化循环。此时，用药的主要目的已从治疗原发头痛，转变为预防撤药带来的反跳痛。大脑的奖赏与恐惧回路被深度卷入，最终使头痛模式从发作性转变为慢性，药物则显得“失效”。
所以，千万千万不要盲目增加止痛药剂量或更换更强效的同类药物。！！MOH已让我老实嗯。