在NSCLC的二线，多西他赛总让人感觉是个容易跨越的小板凳，但实际情况常常不是这样。年前AZ刚刚宣布合成致死药物ATR激酶抑制剂ceralasertib的三期失败。
这个药的作用机理是： DNA损伤后可以激发肿瘤细胞的有丝分裂和复制。ATR 是指Ataxia telangiectasia mutated (ATM) and ataxia telangiectasia and Rad3-related protein kinase。Ceralaserib通过阻断ATR来抑制肿瘤细胞的这种恢复自我复制的应激反应，从而达到合成致死。DNA损伤反应和修复（DDR）常常导致PD-L1高表达，因此ATR抑制剂有理由和PD-1/L1联用。
这个研究入组了594例没有突变的病人。所有患者都接受过一线IO的治疗。研究组是ceralasertib加durvalumab。对照组是多西他赛。http://t.cn/AXbYIG5y
在此以前，AZ已经在2023年的投资者报告中悄悄地写到，ceralaserib联合durvalumab用于PD-(L)1耐药的黑色素瘤项目由于达到预设的疗效不足的界值（pre-specified futility）而终止入组。这个II期研究（http://t.cn/AXbYIG52）达到了31%的ORR， 7.1个月的PFS和14.2个月的OS。那就是说AZ的预定的界值高于这个标准。这是有道理的。因为黑色素瘤二线病人的ORR和生存的联系并不紧密。
这个药物在胃癌（http://t.cn/AXbYIG5U）和小细胞肺癌（http://t.cn/AXbYIG54）里面也有研究，但是疗效并不明显。NSCLC的早期研究在2023年的WCLC上发表过（http://t.cn/AXbYIG5L）。在用过IO的病人里，二线的ORR 13.3%, PFS 5.95个月，24周获益率（无进展率？） 41.8%。但是OS达到30.9个月。和三期相比，估计这个II期的OS是个MSKCC/MDACC效应？ 多西他赛如果是个运动员，回看这个研究结果，只怕会在赛场外更衣室里偷偷冷笑。[骷髅]