我知道沙利度胺是一个有效的治疗骨髓瘤的药物，但是从来也没有搞明白过这里面的作用机制。主要是我看过的各种讲这个药物的文章都讲了长长的历史和及其深奥的机理研究，让人头晕。最近看到一篇讲药物设计的综述，举沙利度胺为例子的时候，讲得非常简单清楚。先给我自己记录一下，免得以后又找不到了：http://t.cn/A6waZ0r1 (作者Deshaines是Caltech的教授，Amgen的discovery research的SVP）
沙利度胺可以看作一种分子胶。最早在50年代当作妊娠晨吐的药物上市的时候，鬼才知道它的作用机制是什么。那个年代也只有鬼才知道妊娠妇女晨吐的病理生理机制是什么。开发这个产品用作这个适应症只能是个鬼故事。后面的故事大家都知道了。
到了被迫退市之后，在60年代才发现它其实可以抑制炎症因子的释放。至少这时候已经有点机制性的信息，于是开始探索治疗麻风。
到了90年代才发现它在低剂量可以抑制骨髓瘤的进展。这时仍然是知其然而不知其所以然，只是把它广泛地称为免疫调节药物。
又过了将近10年才确定它是一个分子胶。泛醌的配体CRL4的亚单位CRBN可以和沙利度胺结合，然后与IKZF1和IKZF3结合成复合体。这个复合体是IKZF1/3泛醌化，然后被蛋白酶降解。IKZF蛋白可以介导浆细胞分化。这样终于把沙利度胺治疗骨髓瘤的故事讲圆了（下图c)。
在这里沙利度胺本身并没有改变这些蛋白质的生物学功能，但是就是因为它结合上去了，所以这个降解过程得以运作。Deshaines把这类药物称为“媒介”（matchmaker），与需要结合靶点然后改变靶点蛋白的生理效应的靶向药物加以区分。