宫内高血糖会干扰妇女生育能力
2025年9月9日，复旦大学黄荷凤、张宇、丁国莲、中国科学院Li Qing共同通讯在Cell Discovery 在线发表题为“Intrauterine hyperglycemia impairs mouse primordial germ cell development and fertility by sex-specific epigenetic reprogramming interference”的研究论文。
该研究证明，宫内高血糖显著干扰原始生殖细胞 (PGC) 的发育，尤其是在雌性后代中，从而降低生育力。研究人员使用宫内高血糖暴露的 Oct4-EGFP 转基因小鼠，揭示高血糖会损害 PGC 发育过程中性别特异性染色质的可及性和 DNA 甲基化重编程。尤其在雌性 PGC 中，高血糖会导致 Nanog 和 Tfap2c 等多能性基因启动子处染色质可及性的异常保留，从而抑制正常的基因沉默并阻止减数分裂的启动，最终阻碍卵母细胞成熟。相反，雄性 PGC 在染色质可及性和基因转录方面的变化较轻。有趣的是，雄性原始生殖细胞（PGC）的整体DNA甲基化重建受损，尤其是在关键印迹基因区域，这表明其可能对后期发育甚至后代产生影响。
本研究结果表明，宫内高血糖会通过干扰关键性别决定转录因子的表达，对PGC的性别分化产生不利影响。总而言之，这些研究结果揭示了宫内高血糖如何干扰PGC发育过程中性别特异性的表观遗传重编程，从而导致生殖细胞发育异常、生育力下降以及不良的代际效应。
宫内不良环境可诱导表观遗传重编程，并在关键发育阶段改变基因表达，从而增加日后患慢性疾病的风险。宫内高血糖症 (IUHG)，例如妊娠期糖尿病 (GDM)，是妊娠期最常见的并发症，会对后代的健康产生深远而持久的影响。然而，IUHG 对后代生殖系统产生不利影响的分子机制仍未得到深入研究。原始生殖细胞 (PGC) 的发育及其向配子的分化对哺乳动物的生殖至关重要。在小鼠中，PGC 的发育表现出明显的性别差异。例如，雌性 PGC 逐渐退出多能性阶段，并在胚胎第 13.5 天 (E13.5) 左右开始减数分裂，而雄性 PGC 则在有丝分裂阶段保持静止直至出生。Sox2 和 Nanog 等多能性基因对 PGC 的迁移和增殖至关重要。 Stra8 是一个关键的减数分裂相关基因，负责促进减数分裂特异性基因的表达并抑制原始生殖细胞（PGC）中体细胞程序的建立。正常退出多能性程序并进入减数分裂对于配子的产生至关重要。表观遗传重编程在生殖细胞发育过程中对基因表达、减数分裂、基因组完整性和基因组印记起着重要作用。在PGC发育过程中，全基因组的表观遗传重编程与多能性的保存同时发生，并表现出性别特异性。例如，在减数分裂过程中，染色质景观会发生深刻的重组，这是由联会复合体形成和同源重组等关键过程驱动的。雄性和雌性生殖细胞减数分裂进入的不同时间可能促成了性别特异性染色质开放性动态。在两种性别中，PGC在E8.5至E13.5期间都会经历广泛的整体去甲基化，从而影响调控区域。在胚胎发育第13.5天（E13.5）后，雄性原始生殖细胞（PGC）开始重建DNA甲基化，尤其是在与精子发生相关的基因和区域。相比之下，雌性原始生殖细胞（PGC）则维持较低的DNA甲基化水平，直至卵母细胞发育后期。在PGC发育过程中，表观遗传图谱的准确重建对于设定正确的基因表达至关重要。考虑到PGC在宫内环境中发育的关键过程，母体代谢紊乱（如高血糖）可能导致后代表观遗传重编程和基因表达异常，这需要进一步研究。
链脲佐菌素（STZ）因其短的半衰期，可用于诱导高血糖，其体内活性快速但短暂，是研究高血糖诱导效应的广泛应用模型。通过该模型，作者证明了母体高血糖会降低卵母细胞中的TET3，从而干扰父体基因组去甲基化并影响后代代谢。作者还证明，妊娠糖尿病 (GDM) 会损害男性睾丸发育，并诱导原始生殖细胞 (PGC) 的 DNA 甲基化异常，从而影响代际代谢结果。其他研究表明，高血糖会损害小鼠卵母细胞减数分裂和发育。尽管存在这些发现，但当子代 PGC 和生殖腺直接暴露于高糖环境时，高血糖如何影响 PGC 发育的机制仍不清楚。此外，GDM 子代的性别差异是如何产生的仍有待进一步研究。
在本研究中，作者发现 IUHG 会改变 E12.5 PGC 中的染色质结构，而不会导致多能性转录因子的转录改变。这种破坏导致 E13.5 雌性 PGC 中的多能性基因调控网络无法关闭，从而阻碍其正常进入减数分裂，导致胎儿卵母细胞数量减少和生育力下降。相比之下，对于男性原始生殖细胞（PGC），IUHG会破坏DNA甲基化重编程，最终导致精子浓度下降和生育能力下降。此外，IUHG还会影响胎儿的性别分化。