减重后反弹的机制-脂肪组织的作用
肥胖管理的最大挑战之一是成功减肥后如何防止体重反弹。体重减轻后体重恢复有很大的个体差异。虽然许多因素可能导致这种变化，但我们假设与体重减轻引起的皮下脂肪细胞萎缩相关的生物反应的变异性起着重要作用。在这篇综述中，我们表明，减肥诱导的细胞应激、细胞外基质重塑、炎症反应、脂肪因子分泌和脂肪分解的变化似乎与成功减肥后恢复的体重有关。因此，体重反弹至少在一定程度上取决于这些因素的组合。对这些关联的因果关系的进一步研究将有助于制定有效的策略，以防止成功减肥后体重反弹。
1.白色脂肪组织（WAT）响应能量平衡的变化并影响肥胖
WAT扩张：当个体的能量摄入超过能量消耗时，WAT会扩张。这种扩张可以通过两种机制发生：增生和肥大。
脂肪增生是指存在于WAT间质血管部分的前脂肪细胞发展成成熟的脂肪细胞，伴随脂肪的摄取和储存，导致细胞体积增加。
脂肪肥大是指成熟脂肪细胞体积的增大。
人类脂肪增生主要发生在成年之前，而成年后脂肪细胞数量基本稳定。 因此，成年人的正能量平衡通常会通过成熟脂肪细胞的肥大导致WAT的扩张。
不同的脂肪库对能量过剩的反应不同。例如，腹部皮下脂肪组织通过肥大响应，而股部皮下脂肪组织则通过增生响应。这些反应的差异是复杂的调控机制的结果，包括激素和生长因子的信号。
2.其他影响肥胖的因素
【1】细胞外基质（ECM）的限制：脂肪细胞的扩张受到ECM的控制。在小鼠中，敲除胶原蛋白VI（ECM的主要成分）可以消除这种限制，允许脂肪细胞进一步扩张，并改善代谢参数，如胰岛素敏感性。
【2】纤维化与炎症：WAT扩张可能导致缺氧状态，改变WAT的代谢特性，并促进纤维化和炎症。
【3】缺氧反应：
缺氧可能通过HIF1α和/或HIF2α（氧气敏感的转录因子）的上调来介导。
【4】免疫细胞在WAT中的作用：
WAT中存在免疫调节细胞，如巨噬细胞，其数量与肥胖程度和脂肪细胞大小直接相关。在健康的WAT中，脂肪细胞和免疫细胞之间的通信维持了抗炎和促炎细胞因子之间的平衡。然而，在肥胖状态下，脂肪细胞的肥大导致纤维化和缺氧，增加了细胞应激，导致免疫细胞的入侵和促炎细胞因子的产生增加。
【5】胰岛素抵抗和炎症：
在小鼠中，WAT的局部胰岛素抵抗导致MCP1（也称为CCL2）的分泌和促炎性巨噬细胞的激活。
3.肥胖人群减肥后体重反弹的预测因素
葡萄糖稳态
总血浆半胱氨酸水平
初始体重减少
饮食行为
减肥手术
运动感知
抑郁症状
对减肥的满意度
遗传学
多个基因中的SNPs（单核苷酸多态性）
PPARG2基因型。
FTO基因型。
表观遗传学
NPY（神经肽Y）和POMC（前阿黑皮素原）启动子中的甲基化水平。
4.脂肪细胞在体重恢复中的作用
脂肪细胞：是体内储存能量的主要细胞类型，主要存在于白色脂肪组织（WAT）中。通过饮食、运动或其他方法减少体内脂肪后，可能通过各种生理机制保持新的体重水平或使体重重新增加。
脂肪细胞在体重恢复中的作用主要影响机制：
脂肪生成潜力
脂质储存能力
脂肪因子分泌模式
细胞外基质重塑
脂解作用
白色脂肪组织棕色化和/或米色化
炎症
缺氧
微小RNA
线粒体功能
一项YoYo临床研究发现：
【1】在减重结束时，与基线相比，小脂肪细胞的百分比增加，而大脂肪细胞百分比减少。
【2】在随后的4周严格体重维持期间，小脂肪细胞重新填充脂质，导致小脂肪细胞的百分比减少，大脂肪细胞的百分比增加。小脂肪细胞会重新变大，这可能与脂质的重新积累有关。
【3】在9个月的随访期间，脂肪质量增加，但脂肪细胞直径分布没有进一步变化。脂肪细胞的大小在达到一定水平后趋于稳定。
该研究结果表明，在减重期间，脂肪细胞尺寸的减小与脂肪细胞数量的变化共同发生，且在减重结束后，脂肪细胞可能会重新调整至之前的尺寸分布，这可能与体重的维持或反弹有关。
5.减肥诱导的脂肪细胞应激模型
于是作者总结了一种减肥诱导的脂肪细胞应激模型：
脂肪组织是一种松散的结缔组织，其通过分泌多种蛋白而形成稠密的细胞外基质（ECM）。在能量处于负性平衡时，脂肪细胞的脂解过程被激活，释放的脂肪酸被用于其他组织的能量原料，体重减轻，脂肪细胞缩小，这可能导致细胞与过大的ECM之间的机械应力增加。这种应力可以通过脂肪细胞的重新填充来减轻，这通常伴随着体重的恢复。另一种抵抗应力损伤的方式是通过ECM的重塑，脂肪细胞收缩，ECM也相应地进行重塑而适应更小的细胞表面积，从而抵抗在脂肪储存过程中因细胞体积增大而导致的机械力损伤。此过程可同时保持体重减轻状态。第三种减轻应力的方式是通过前脂肪细胞的分化。不过这并不是体重恢复的主要方式。在前脂肪细胞分化后，新的脂肪细胞会成熟，这有助于维持体重减轻后的状态。在热量限制的状态下，机体可能没有足够的能量供应ECM的重塑过程，因此，在脂肪细胞缩小的过程中，因细胞体积变小与体积过大的ECM不匹配而出现机械性应激状态。研究者假定，这种机械应激状态可抑制脂肪细胞的脂解过程及脂肪酸的释放；处于应激状态下的脂肪细胞是脂肪重新堆积的先决条件，并触发机体增加能量的摄入。因此，在这种理论中，脂肪细胞会再次进行脂肪堆积，而细胞容量的增加会减少机械性应激，也就意味着体重的反弹。
脂肪细胞膜中焦点粘附的结构，它是机械应力的中心。EGFR介导的磷酸化：表皮生长因子受体（EGFR）可以磷酸化α-肌动蛋白，这是一种β-肌动蛋白交联蛋白，也是焦点粘附激酶的靶标。焦点粘附（Focal adhesion）：通过整合素（integrin）连接细胞骨架（细胞内的肌动蛋白丝）和细胞外基质（ECM），使机械信号能够从ECM传递到细胞。热休克蛋白27：在减重后水平增加，与增加的机械应力相容，并且与更高的体重反弹有关。整合素异二聚体（Integrin heterodimer）：由α-肌动蛋白（α-Actinin）和β-肌动蛋白（β-Actin）组成，是焦点粘附的关键组成部分。
6.脂肪酸代谢与体重反弹
有研究显示，游离脂肪酸水平的下降可作为能量储存短缺的信号，提示机体需要增加能量摄入。因此，在减肥后空腹脂解被抑制程度不同可作为解释不同个体间减肥后体重反弹程度存在差异这一原因的其中一项因素。还有研究显示，静息能量消耗的下降及体重反弹与皮下脂肪组织羟酰基-CoA-脱氢酶（HADH）水平增加存在显著相关性，HADH是线粒体β氧化的关键酶。由此可知，在减肥过程中空腹游离脂肪酸及HADH水平的变化，可作为体重反弹的预测因素。体重减轻使静息能量消耗下降≥15%可使身体构成发生改变，这一静息水平的下降如没有后续的体力活动导致的能量消耗增加或能量摄入减少的代偿作用，则会导致体重的反弹。因此，在减肥过程中，静息能量消耗的下降可作为体重反弹中支持空腹脂解水平下降的另一证据。
7.脂肪组织炎症反应
肥胖通常伴随着脂肪组织的慢性低度炎症，血液中的促炎标志物增加。研究表明，在卡路里限制期间，脂肪组织的炎症途径实际上被上调，而在体重减轻干预后的3-9个月随访期间逐渐下调。研究表明，在减重手术后的积极减重阶段，血浆中的低度炎症标志物没有变化或增加，只有在体重维持阶段才下降。YoYo研究：在VLCD干预后的4周体重稳定期间，ECM基因的共表达分析显示，编码各种白细胞特异性整合素的基因与体重反弹的风险相关。那些在减重后最初几周脂肪组织中白细胞活动水平较高的个体体重反弹的风险增加。那些对脂肪组织炎症有抵抗力的个体在减重后体重反弹的风险可能会降低。此外体重减轻引起的血浆RBP4水平增加也与体重反弹相关。总的来说，持续的炎症状态可能会增加脂肪组织脂解和能量消耗，这可能有助于防止脂肪质量的恢复。
8.体重减轻引起的脂肪组织变化在体重恢复中的作用的模型
本文通过总结各项研究，构建了体重减轻引起的脂肪组织变化在体重恢复中的作用的模型：
【1】在体重减轻之前，脂肪细胞处于非压力状态。
【2】通过饮食或其他方法减少体内脂肪，导致脂肪细胞缩小。
【3】脂肪细胞缩小后，可能会引发细胞应激和炎症反应。
【4】脂肪细胞应激和炎症可能吸引炎症细胞，进一步加剧炎症反应。
【5】脂肪细胞的压力和炎症可能引发免疫反应，这可能影响体重反弹的过程。
【6】包括视黄醇结合蛋白4（RBP4）在内的脂肪因子可能在这一过程中发挥作用
【7】另外，脂肪细胞缩小导致脂解作用降低，即脂肪分解减少，这可能导致血浆中的脂肪酸减少。
【8】脂解作用的降低可能导致能量消耗减少。
【9】为了补偿能量消耗的减少，可能会增加能量摄入。
【10】脂肪细胞增加葡萄糖摄取能力（通过增加葡萄糖转运体4 GLUT4）和脂肪酸摄取能力（通过增加脂联素1的B型异构体 PLINB），有助于脂肪的重新储存。
【11】由于能量摄入的增加和能量消耗减少，脂肪细胞重新积累脂肪，导致体重反弹。