一项临床研究证实先诺欣®与民得维®联合疗法相较于单药治疗显示出更优的新冠病毒抑制作用，且无药物相关肝毒性或肾毒性安全风险

我们的多中心回顾性队列研究在中国八家医院开展，纳入了9970例接受不同口服抗病毒治疗且在住院期间至少进行一次RT-PCR检测的新型冠状病毒感染住院患者。其中，3647例患者接受奈玛特韦/利托那韦治疗，379例接受先诺特韦/利托那韦治疗，34例接受先诺特韦/利托那韦联合VV116（靶向病毒RNA依赖的RNA聚合酶）的联合治疗方案（补充材料图1，补充材料表1）。

为量化抗病毒效力，我们采用病毒清除率作为评价指标。该指标通过计算N基因Ct值变化幅度与从首次RT-PCR检测至首次达到Ct值≥35的时间间隔的比值获得，称为每日Ct值变化量（daily delta Ct value），反映Ct值的日均增幅，可作为病毒抑制速度的代理指标。

我们采用函数主成分分析（FPCA）方法分析Ct值的动态变化，该方法延续了我们既往的研究方法[2,3]。结果显示，奈玛特韦/利托那韦组的每日Ct值变化量为1.65，先诺特韦/利托那韦组为1.75（图1A）。经倾向性评分匹配后，两组的每日Ct值变化量分别为1.52和1.93（补充材料表2，补充材料图2和3）。相比之下，联合治疗组显示出最快的病毒清除速度，每日Ct值变化量达2.32（图1A）。在基线Ct值<30的患者中，联合治疗的这种优势抑制作用仍持续显现（图1B）。

尽管联合治疗显示出良好的抗病毒效力，但并未完全消除病毒反弹风险。本队列中，接受联合治疗的34例患者中有3例出现病毒学反弹（图2）。该反弹率与既往单药治疗研究报道的水平相当[4,5]，但所有3例患者在接受追加联合治疗后最终均实现病毒清除。联合治疗组未观察到药物相关肝毒性或肾毒性，这一安全性特征与先诺特韦/利托那韦和VV116单药治疗的III期临床试验结果一致[6,7]。

本研究的优势在于对小分子抗病毒药物单药治疗与联合治疗的疗效比较，并提供了各治疗组的病毒动力学数据。但需注意的是，联合治疗组的样本量较小，导致我们无法对其与任何单药治疗组进行倾向性评分匹配（补充材料表3）。然而，考虑到联合治疗组纳入的患者合并严重基础疾病比例更高，且包含接受免疫抑制治疗者（补充材料表3），这一结果仍支持联合治疗的潜在优势。我们的数据表明，尽管在真实世界环境中先诺特韦/利托那韦与奈玛特韦/利托那韦显示出相近的疗效，但先诺特韦/利托那韦联合VV116的方案对COVID-19患者（尤其是标准单药治疗难以实现病毒清除者）表现出更强的病毒抑制作用。这一发现与既往实验性研究及观点相吻合——联合治疗可能通过增强抗病毒效力发挥作用[8-10]。基于不同作用靶点的联合策略或可为持续病毒排出患者提供更有效的治疗方案，为COVID-19治疗开辟新路径，同时也为未来新发传染病的治疗策略优化提供参考。此外，联合治疗组患者接受了每日RT-PCR检测，尽管样本量有限，但使我们能够绘制高精度的病毒动态曲线，凸显了动态监测病毒载量对精准评估抗病毒疗效及指导临床决策的重要性。

综上所述，本研究提示在真实世界临床实践中，先诺特韦/利托那韦与奈玛特韦/利托那韦具有相似的抗病毒效力。但先诺特韦/利托那韦联合VV116的方案相较于单药治疗显示出更优的病毒抑制作用，尤其是在未能实现病毒清除的患者中。这一发现强调了针对不同病毒靶点的联合治疗在优化COVID-19治疗策略中的潜力。

「Superior antiviral efficacy of combined 3CL protease and RdRp inhibition compared to 3CL protease inhibitor monotherapy in hospitalized COVID-19 patients doi.org/10.1016/j.jinf.2025.106502」
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