2型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化
糖尿病是一种以血葡萄糖水平升高为特征的全身慢性代谢性疾病。 2型糖尿病是糖尿病的主要类型， 约占 95%， 其病因及发病机制尚未阐明， 目前认为胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷（包括两者的相互作用） 是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。 胰岛素抵抗的原因是多方面的， 能够使血糖升高激素的不恰当分泌可能是其原因之一， 如胰高血糖素、 生长激素、皮质醇及儿茶酚胺等胰岛素拮抗激素的升高均可导致胰岛素抵抗。 而皮质醇(F) 、 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的变化恰恰与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴息息相关。
近年来国内外大量研究发现， 部分2型糖尿病患者存在 HPA轴功能异常， 其个体尿游离皮质醇和血浆皮质醇浓度有增高的趋势， 血浆 ACTH 浓度也呈升高的趋势， 2 型糖尿病与HPA轴的关系日益受到重视。 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化在2型糖尿病的发生发展中可能起重要的作用。
2 型糖尿病患者长期高血糖作为一种慢性刺激，损害下丘脑一垂体一肾上腺轴 (HPA ) ， 使其活性增加，皮质醇分泌增多， 进一步使血糖升高， 并加重高血压，肥胖、动脉粥样硬化等代谢综合征表现 。从2型糖尿病H PA轴的功能变化方面考虑， 能将HPA轴功能失调恢复正常的药物，将来很有可能在治疗2型糖尿病方面成为一个新型的药物治疗手段，并发挥重要的作用。本文主要就2型糖尿病患者HPA轴功能变化作简要概述 。
1. 2型糖尿病HPA轴的变化
2型糖尿病存在着代谢失调，机体许多系统功能紊乱。大量糖尿病动物模型实验证明 HPA轴基础活性增高。血皮质醇 、24h尿游离皮质醇和基础促肾上腺皮质激素 ( ACTH ) 紊乱，表现为早晨和夜间皮质醇分泌都增多。皮质醇分泌的昼夜节律也发生高胰岛素钳夹试验， 通过输人胰岛素而造成低血糖，发现未治疗的糖尿病小鼠对低血糖的反应是降低的 ，ACTH峰值和对照组相比降低了。
总之， 在糖尿病状态下， HPA轴的基 础活性增高，对应激的反应能力降低 。Godoy— Matos等利用 CT进行测量发现，肥胖的2型糖尿病患者的肾上腺体积较肥胖的非糖尿病患者的肾上腺体积明显增大 。
2. 2型糖尿病中HPA 轴功能失调的可能相关因素
2型糖尿病 中 HPA轴功能失调可能与多种复杂的代谢因素有关， 如：胰岛素不足 、 血糖浓度变化 、自主神经功能紊乱、海马损伤 、糖皮质激素受体 (GR ) 异常等 。
2.1胰岛素
在 STZ致糖尿病 (DM) 动物模型实验中， Owen等观察到持续给予生理剂量的胰岛素会使基础血浆 ACT H和皮质酮浓度降低，使DM动物较对照组升高的基础皮质醇水平下降， 垂体一肾上腺轴功能恢复正常；而给予超过生理剂量的胰岛素则会刺激HPA轴， 其活性会增高 。这表明胰岛素不足会造成 HPA轴基础功能失调 。当给予胰岛素治疗后，ST Z致糖尿病小鼠 HPA轴对低血糖应激的反应能力得到恢复，表现为ACT H和皮质酮的浓度反应性增加。由于室旁核和垂体前叶都表达胰岛素受体底物 1( IRS1) 和胰岛素受体 ， 因此胰岛素能够在这些区域调节GR的表达。生理剂量的胰岛素会使 GR表达增多， 从 而增加 GR蛋白的表达 。GR表达增多能避免对HPA轴的额外的刺激，增强糖皮质激素的负反馈作用， 使垂体一肾上腺轴功能恢复正常 。在中枢神经系统， 胰岛素能使下丘脑抑制食欲的神经肽表达增多， 并抑制弓状核神经肽Y ( NPY ) mRNA的表达 。NPY能在离室旁核很近的部位刺激促肾上腺皮质激素调节因子 ( CR F ) 的分泌 ， 使ACTH和皮质酮含量增多。胰岛素通过抑制胰岛素样生长因子结合蛋白( IGFBP) 的生成在肝脏中产生作用 。2型糖尿病存在的高胰岛素血症造成循环中 IGFBP一 1和IGF BP一 3减少 ， 从而导致游离的胰岛素样生长因子增多，进一步使肾上腺过度增生， 体积增大。
2． 2高血糖
血浆葡萄糖浓度的改变是调节HPA 轴功能的重要因素之一。在糖尿病中， HPA 轴 的基 础功 能增强 并不 是 由血糖浓度升高造成的， 但是高 血糖会损 害 HPA轴对由胰岛素导致的低血糖的应激的反应能力 。Owen等用phlorid— zin( 根皮甙 ) 治疗 ST Z 导致的糖尿病小鼠发现， 虽然血糖恢复正常， 但是反映HPA 轴基础功能变化的一些参数 ( 如血浆基础 ACT H和皮质酮浓度) 和治疗前相比并没有明显减少， 表明 HPA 轴基础功能失常和高血糖无关。在下丘脑中， 已经发现了许多感受葡萄糖水平变化的区域， 其中重要的是下丘脑腹内侧和腹外侧区域。从这些区域到室旁 核的传人系统在调节 H PA轴对低血糖的反应 中发挥 了作用。室旁核含有对葡萄糖浓度变化 非常敏感的神经元， 如果将葡萄糖 注人下丘脑，下丘脑室旁核中骨肉瘤病毒致瘤基因 ( F OS ) 样神经元数量会增加。而且，下丘脑腹外侧核神经元的失活会损害 HPA轴对低血糖的反应。高血糖可能通过损害 H PA 轴的反馈调节功能而造成HPA 轴对应激的反应能力降低。
2． 3 自主神经系统
Iacopo 等表现的 2 型糖尿病患者的研究中发现 ， 与无 自主神经病变的患者相比较 ， 伴有副交感神经病变的患者空腹A CT — H以及 24h尿游离皮质醇浓度和早晨 8 ： O O皮质醇浓度都是增高的 ， 差异有统计学意义； 而伴有交感神经病变的患者并没有出现这些变化， 说明副交感神经活性正常对维持HPA 轴正常功能至关重要 。研究表明， 儿茶酚胺通路能兴奋下丘脑 CRH 神经元， 使A CT H分泌增多， 而胆碱能通路则起了相反的作用 。副交感神经系统受损的糖尿病患者，对交感神经系统的抑制作用减弱，从而导致交感神经活性普遍升高， 造成 HPA 轴活性曾强 ， 并且与神经元功能失调的程度有关。
2． 4海马损伤
研究表明， 海马是HPA轴负反馈调节高位中枢大脑边缘系统的组成部分，以糖皮质激素作为调节的信息因子。海马通 过抑制基础水平HPA轴的活性， 调节 HPA轴昼夜规律 ， 使ACT H和皮质醇水平呈现昼夜节律的变化 。2型糖尿病 作为一种慢性应激， 可使H PA轴功能持久亢进， 海马损伤， 神经细胞丢 失 ， GsRs 受体 减少 ， 海马对 HPA 轴的抑制作用减弱。其结果使HPA轴昼夜节律消失， 对应激 的反应持久亢进， 体内糖皮质激素水平持续增高 。同时高水平的皮质激素也促进脑中兴奋性氨基酸释放， 加重海马损伤， HPA 轴调节失控 。HPA 轴是一个重要的反馈调节系统，环境和遗传因素的联合作用造成其调节功能基础分子缺陷，其活性的变化与 在对59例无神经病变临床时间和压力程度有关规律和正常的反馈控制功能 ， 早晨皮质醇浓度水平高，夜间水平低； 第2阶段在急性应激情况下 ， 如果压力持续时间延长， 皮质醇的分泌就会增加，外周浓度也会升高 ； 第3阶段 ， 当压力频繁不断时， HPA轴中枢调节功能将会受到影响， 海马趾和垂体的糖皮质激素受体 ( GR ) 将会下调； 第4阶段， 慢性刺激造成HPA轴中枢调节系统衰竭，皮质醇输出减少， 昼夜分泌曲线变平坦， 对其他内分泌轴和激素，如生长激素和性激素， 产生抑制 。第 1阶段， H PA轴具有正常的昼夜作用
2． 5负反馈的调节，
它通过海马趾 、下丘脑和腺垂体中的糖皮质激素受体( GR ) 产生作用 。在糖尿病动物实验中 ， Chan 等现抑制 HPA轴的糖皮质激素受体系统 ( GR ) 发生了变化 ， 下丘脑室旁核和腺垂体中GR mRNA 的表达减 少。Rosmond等发现， 含有 GR等位基因纯合子的肥胖受试者空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数 HOMA — IR是增高的 ， 提示该基因多态性和胰岛素抵抗有关。
2． 6其他因素
糖尿病患者皮质酮也是增高的。向肾上腺切除的小鼠脑室内注入皮质酮ll， 能增加基础 A CT H浓度， 并使 H PA轴对压力的反应能力提高 。因此， 在慢性压力情况下， 皮质酮在脑组织中起兴奋作用， 使 HPA 轴活性增高 。
综上所述， 在 2型糖尿病患者中， HPA轴的基础活性增强，应激反应能力降低。H PA轴基础活性增强导致糖皮质激素等升糖激素增多，进一步加重高血糖。重视 H PA轴的异常， 进行必要的处理， 对控制和稳定糖尿病病情具有重要的意 。糖皮质激素受体 ( GR )HPA 轴的活性受到糖皮质激素发义。
结论
（1） 2 型糖尿病患者存在下丘脑—垂体一肾上腺轴功能的紊乱。
（2） 2 型糖尿病患者血清皮质醇、 ACTH水平均高于正常对照组， 但其肾上腺皮质功能的昼夜节律存在。
（3） 2 型糖尿病患者对在降糖治疗的同时， 了解其血中皮质醇、 ACTH 的变化特点， 并有针对性地调节下丘脑—垂体一肾上腺轴的功能， 将为 2 型糖尿病的治疗开辟一种新的有效途径。