关于培美曲塞鞘内化疗单次给药最大耐受剂量为15mg的相关研究依据及说明。

2017年2月我们在国际上首次开展培美曲塞人体鞘内给药的前瞻性1期临床研究。采取经典的0/3，1/6剂量爬升方案。结果显示，培美曲塞单次鞘内给药15mg仅1次，连续2例患者均发生4度骨髓抑制，严重的白细胞及血小板降低。其中1例患者出院回家都死亡。因此，建议培美曲塞鞘内给药的单次剂量为10mg。该研究正式发表于2020年。（Pan Z, etal. A pilot phase 1 study of intrathecal pemetrexed for refractory leptomeningeal metastases from non-small-cell lung cancer. Front. Oncol. 2019 Aug 30;9:838. doi: 10.3389/fonc.2019.00838.）

2022年2月我们启本了新的培美曲塞鞘内化疗研究，在维生素补充的情况下，观察培美曲塞鞘内化疗的最大耐受剂量，副反应发生情况及疗效。研究分为1/2期2个阶段。期研究仍采取经典的0/3，1/6剂量爬升方案。1期研究纳入10例患者， 15mg给药起步。15mg剂量组没有发生严重毒性反应。爬坡至20mg给药组，纳入的6例患者中，2例发生严重毒性反应。其中1例患者为致命性毒性反应，为肺癌脑膜转移，仅1次培美曲塞20mg给药后，发生严重化学性中枢神经毒性反应死亡。另外1例患者，经过4次给药，出现4度血液学毒性反应和3度胆红素升高。因此，在维生素补充下，培美曲塞单次给药最大耐受剂量为15mg。
至2022年12月，研究共纳入脑膜转移患者34例，原发肿瘤包括非小细胞肺癌 （20）、乳腺癌（8）、小细胞肺癌（3）、鼻咽癌（1）、胃癌（1）、食管癌（1）。包括1期研究10例，2期研究24例。2期研究的患者给予单次15mg培美曲塞鞘内化疗。全部患者3级或以上毒性反应发生率达到50%，主要包括化学性脑膜炎、骨髓抑制、转氨酶升高、胆红素升高。这一结果显著高于既往采用10mg给药研究中3级或以上毒性反应发生率（50% Vs 21%）。研究发现，疾病控制率为73%（25/34）；临床反应率为44%（15/34）。随访至2023年7月15日，总中位生存期达7.8个月（0.3-17.2个月）。研究结论为，培美曲塞对多种原发肿瘤所致的脑膜转移治疗具有较高的有效性。单次15mg给药的副反应发生率明显高于单次10mg给药，并出现中枢毒性及胆红素升高。因此，即使在维生素补充下，培美曲塞鞘内化疗的单次给药致命性剂量为20mg。单次给药最大耐受剂量为15mg。

该研究被欧洲神经肿瘤协会学术委员会评选为亮点研究摘要（Highlight abstract）。于第18届欧洲神经肿瘤协会学术年会（EANO）（2023年9月21-24日，荷兰鹿特丹）进行发言报告。

综上，推荐单次10~15mg作为培美曲塞鞘内化疗的临床使用剂量。建议鞘内给药时，同时给予地塞米松5mg，以减轻化疗药物对神经系统毒性。
首先，诱导鞘注化疗，每周2次给药，连续2周。随后，巩固治疗，每周1次给药，连续4周。对于治疗有效的患者，给予每月1次维持治疗。
注意事项：
1、疗前常规检查要求血常规、肝功能、肾功能在正常范围。
2、治疗开始前至少1天，必须应用叶酸及B12补充治疗。叶酸每日400μg，不间断连续服用，直至最后一次培美曲塞给药后21天。如果营养状态不佳，素食者，建议增加叶酸剂量至800-1200μg。维生素B12，单次1000μg，肌注给药，至少每8周一次。
3、治疗中，至少每周1次，监测血常规及肝功能。
4、每次鞘内给药前需采集脑脊液，进行生化常规检查，监测病情。