速递 | 反转？“渐冻症”新疗法将迎关键FDA会议

3月22日，美国FDA将召开专家咨询委员会会议，讨论渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tofersen的新药申请（NDA），用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。这一会议受到业界广泛关注，它的结果不但可能影响首款针对ALS遗传因子的疗法能否获批上市，而且可能为加快ALS新药开发提供契机。

ALS又名“渐冻症”，是一种罕见、渐进且致命的神经退行性疾病。患者自发病开始，平均预期寿命只有3-5年。许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者（SOD1-ALS）约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。

Tofersen是一种用于治疗SOD1-ALS的在研反义寡核苷酸药物。Tofersen可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变SOD1蛋白的生成。Tofersen的新药申请包含了在健康志愿者中进行的临床1期试验、检视剂量爬坡的临床1/2期试验、VALOR临床3期试验以及开放标签扩展期（OLE）试验结果。另外也包含了最近12个月VALOR与OLE试验的整合结果。

之前公布为期6个月的3期临床试验结果显示，试验并未达成其主要终点，即患者根据ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R），自基线至试验28周评分的变化差异。然而生物标志物研究显示，tofersen显著降低了患者体内SOD1蛋白水平，并且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。这一申请寻求基于tofersen显著降低NfL水平的效果，加速批准其上市用于治疗ALS。

FDA在今日发表的会议准备材料中指出，对生物标志物NfL水平是否可以有效预测ALS患者的疾病发展近年来出现了很多研究。对这些研究的汇总分析显示，NfL水平的提高与ASL患者更为不良的预后相关。而且在这项研究中，研究人员也观察到，NfL水平的降低与患者疾病进展速度减缓之间存在相关性。因此，FDA寻求咨询委员会的意见，确定NfL水平能否作为预测ALS患者疾病进展速度的替代终点，支持加速批准。

这一问题对于ALS新药开发，甚至更多神经退行性疾病的新药开发来讲具有重要意义。因为在神经疾病领域，传统基于患者症状的评估量表通常受到多种因素的影响，导致不同患者之间的评分差异较大。而基于脑脊液或血浆中的生物标志物检测更为标准化，而且可能更快速和准确地提供疾病进展信号，加快临床开发速度。

协助这项临床试验患者招募的QurAlis公司首席医学官Angela Genge博士在接受行业媒体BioSpace采访时表示，会议专家提供的指导会对渤健和Ionis以外的其它公司也产生重要影响。她表示，她可以列举出10项临床试验在利用与药物作用机制相关的生物标志物作为评估药物效果的重要因素，除了NfL，其它潜在生物标志物包括TDP-43、stathmin-2等等。“在ALS领域，我们已经为找到一个预测疗效和疾病进程变化的生物标志物等待了30年。”她说，“我真切期望，这是生物标志物和精准医疗驱动ALS疗法开发时代的开始。”