神经放射治疗同步鞘内化疗对于实体瘤脑膜转移具有明显治疗优势。分享本人2016年发表在国际抗癌联盟（UICC）会刊、国际权威肿瘤学TOP级专业期刊International Journal of Cancer（IF：7.396）的临床研究：放射治疗同步氨甲喋呤鞘内化疗用于具有不良预后因素的实体瘤脑膜转移2期前瞻性单臂临床研究。
引言
脑膜转移是实体肿瘤的致死性并发症。尽管经过积极治疗，总中位生存期仅2-3个月，1年生存率不足15%。低KPS评分（<60）、严重而多样的神经功能障碍、脑病、颅外病灶未控并缺少有效治疗手段、存在脑实质转移病灶，为本病主要预后不良因素。存在以上因素的患者预后极差，鞘注化疗等LM特异性治疗无获益。对于这些患者，包括美国国家癌症网（NCCN）指南在内，均建议仅给予支持对症治疗，以改善神经系统症状，但无法改善患者生存期。对于具有其他患者，例如KPS评分较高，无严重神经功能障碍，系统疾病稳定或具有有效治疗手段，区域放疗被建议应用，特别是对于具有实质性脑转移病灶或脑脊液流通异常的患者，被推荐早期应用。另外，推荐进行脑脊液流通检测，对于脑脊液流通正常的患者，选择鞘内化疗。
脑膜转移治疗的主要目的是维持并稳定神经系统机能，改善患者症状，并延长生存期。迄今为止，鞘注化疗仍是实体瘤脑膜转移最主要的治疗手段。氨甲喋呤及脂质体阿糖胞苷是最重要的用于实体瘤脑膜转移的鞘注化疗药物。尽管脂质体阿糖胞苷在一些临床研究中显示出更好的无进展生存及生活质量改善情况，但是这些临床研究的主要研究对象为淋巴瘤患者，仅有一项研究入组了乳腺癌、肺癌、恶性黑色素瘤，以及原发脑肿瘤及其他恶性肿瘤患者。此外，阿糖胞苷目前的适应症仅仅是淋巴瘤脑膜转移，而实体瘤脑膜转移并未获批进行常规应用。
目前，氨甲喋呤用于鞘内化疗的主要给药方案为，开始的4周，每周两次鞘注给药，随后降低给药频次，维持3~6个月。区域放疗也是本病主要治疗方法，放疗范围为本病相关症状区，脑脊液流通阻塞区及影像学显示的病灶区。全脑放疗被证实可以改善神经系统，并控制可能同时存在的脑内实质性转移病灶。此外，放射治疗可以消灭鞘注化疗难以杀灭的肿瘤团块。放疗还可重建脑脊液循环，正常的脑脊液循环可以改善鞘内化疗药物的弥散，以提高疗效，并可降低药物循环不畅、局部聚集所致的神经毒性。因此，放射治疗被建议早期用于脑膜转移的治疗。
综合治疗具有更佳的有效率而作为本病可采用的治疗方法。既往研究发现，鞘注化疗后接受放疗的患者往往发生脑白质病变。在这种情况下，同步治疗可能是一种更好的治疗模式。本病尚无以同步治疗为主要干预措施的前瞻性临床研究报道，仅在1987年发表的一项临床研究报道中，曾采用同步治疗方案。该项前瞻性研究设计比较了氨甲喋呤及氨甲喋呤联合阿糖胞苷鞘内化疗在本病中的应用。共有22例（50%）患者接受了鞘内化疗同步放射治疗，这些患者相对单独接受鞘内化疗的患者具有显著的临床症状改善率及延长的总生存期。此外，绝大部分（6/7）获得长期生存（大于6个月）的患者接受了同步治疗。这项研究提示，同步治疗模式可能有助于改善本病的预后。尽管本研究报道的严重神经系统毒性反应发生率少见，但此后再无针对同步治疗的临床研究报道。事实上，同步治疗是近年来NCCN指南中推荐的用于脑膜转移的治疗模式，但尚缺少相关研究报道的支持。本研究中，我们设计了前瞻性单臂临床研究以观察同步治疗的安全性及有效性。
治疗方案
本研究设计方案见图1。鞘内化疗采取腰穿给药。药物为MTX（辉瑞公司）及地塞米松，剂量为MTX 15mg+地塞米松5mg，每周1次给药，共4周。放射治疗采用每日1次，每次2Gy，常规分割照射。放疗区域为影像学显示病灶区及引起症状区，主要包括全脑、颅底及节段椎管。全脑及颅底照射剂量为40Gy/20次/4周。椎管放疗照射剂量为40-50Gy/20次/4周（腰1椎体水平以上为40Gy，腰1椎体以下为40/50Gy）。KPS评分小于等于40分，且病情较重无法耐受放疗的患者，首先给予每周2次的诱导鞘内化疗，待症状减轻，能够耐受放疗，立即开始同步治疗。对于KPS评分较低的患者，给予支持对症治疗。
完成同步治疗后，建议继续给予每周1次的巩固鞘内化疗。诱导治疗、同步治疗及巩固治疗的总鞘内化疗不超过8次/2个月。随后，对于颅外肿瘤控制良好，预期生存期较长的患者，建议给予每月1次鞘内化疗维持治疗。对于颅外病灶未控的患者，完成同步治疗后，根据NCCN指南建议，给予系统化疗或分子靶向治疗。
结果
患者情况：59例患者入组。男性27例，女性32例，31~72岁。包括肺腺癌29、肺鳞癌2、肺大细胞癌1、肺小细胞癌10、乳腺癌11、胃腺癌3、喉鳞癌1、肝细胞癌1、恶性黑色素瘤1。其中7例患者以脑膜转移为首发，包括肺腺癌2，肺小细胞癌1，胃癌2，肝细胞瘤1，原发颅内恶性黑色瘤1。全部患者具有预后不良因素，包括KPS<60分（n=46），严重或多组神经系统症状（n=39），脑病（n=4），颅外病灶进展并缺少有效治疗手段（n=15）以及脑实质内转移病灶（n=32）。
治疗及疗效：29例患者第1次鞘注化疗3日内开始行放射治疗。30例KPS小于40分患者首先诱导IT。20例患者行1次诱导化疗，8例患者行2次诱导化疗，2例患者行3次诱导化疗。3例患者病情严重，对诱导化疗无效，死亡。56例患者接受了同步治疗。其中51例患者完成同步治疗，包括4例患者疗中由于骨髓抑制（WBC<1.5X1012；或PLT<45 X109）及严重黏膜炎，曾一度中断治疗3-10日。5例患者同步治疗2-3周后由于个人原因放弃治疗。51例患者接受了全脑放射治疗，20例患者接受了区段脊柱放疗，其中2例患者接受了颈段椎管放疗，3例接受胸段椎管放疗，18例接受腰骶部椎管放疗。15例患者接受了全脑及区段椎管2个区域放疗。42例患者接受了支持治疗。
同步治疗的一周后，神经系统症状多有缓解。根据治疗评价标准，治疗有效的评价基本在同步治疗2~4周后。总有效率为86.4%，包括完全缓解14例，占23.7%；2、明显缓解29例，占49.1%；3、部分缓解8例，占13.6%；4、稳定5例，占8.5%，5、进展3例，占5.1%。根据病理类型进行评价，非小细胞肺癌有效率为87.5%，小细胞肺癌为90%，乳腺癌为72.7%，其他病理类型为100%。不同病理类型间，治疗反应率无显著差异。
38例患者接受了后续治疗，包括，31例接受巩固鞘内化疗（1~4次），12例接受维持鞘内化疗（1~9次），15例接受系统化疗（方案参考NCCN治疗指南），5例接受分子靶向药物治疗（吉非替尼或厄洛替尼）。
4例患者完成同步治疗后2~11个月出现椎管内种植转移。因此给予受累段椎管放疗。15患者同步治疗后2~9个月出现复发，主要表现为头痛。其中9例患者仅接受支持治疗，并短期内死亡；另外6例患者再次接受鞘内化疗后症状缓解，其中3例接受氨甲蝶呤鞘内化疗，另外3例接受阿糖胞苷鞘内化疗（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg）。值得注意的是一例乳腺癌患者，在诱导治疗、同步治疗及巩固治疗中，接受了总计8次鞘内化疗。随后患者仅行了8次维持鞘内化疗（每月1次）。此后，患者每2~3个月发作头痛，接受鞘内化疗后缓解。至今，患者已接受鞘内化疗30次，生存时间达36.7个月，目前除短时记忆功能减弱，无其他严重症状，KPS评分80分。
随访及预后
全部患者随访至2015年7月31日，生存时间为0.4~36.7个月，中位生存期6.5个月。一年生存率21.3%，二年生存率6.1%。53例患者死亡。48例患者死于肿瘤进展，包括22例死于脑膜转移进展，10例死于系统疾病进展。剩余5例患者中，2例死于迟发的治疗相关毒性，3例死于非肿瘤疾病。
根据疗效评价标准，14例完全缓解患者生存期为3.5~36.7个月（中位8.4个月）；29例部分缓解患者生存期为1.4~17.2个月（中位6.8个月）；8例部分患者患者生存期2.4~13个月（中位4.9个月）；5例稳定患者生存期为1.5~18.5个月（中位3.2个月），3例病情进展患者生存期为0.4~0.6个月（中位0.4个月）。各组间生存期具有显著差异（p=0.006）。治疗有效患者生存期为1.4~36.7个月（中位6.8个月），治疗无效患者生存期为0.4~18.5个月（中位2.8个月），二组具有显著差异（p=0.009）。不同病理类型比较，乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、其他类型肿瘤患者中位生存期分别为5.4、6.7、4.5、9个月，各组间无统计学差异（p=0.110）。
单因素分析中，患者性别、年龄、疗前KPS评分（是否大于等于40分或60分）、原发肿瘤病理类型、是否具有阳性影像学表现、是否具有脑实质转移病灶、颅外肿瘤控制情况、既往是否接受全身治疗、细胞学是否转移，与生存期及治疗反应性无显著相关。治疗有效性与生存期相关（p=0.013）。是否完成同步治疗与生存期相关（p=0.016）。颅外病灶未控且缺少有效治疗有段患者生存期显著降低（p=0.009）。多因素及单因素分析显示，颅外病灶未控且缺少有效治疗手段（p=0.005）与原发肿瘤为肺癌（p=0.033）为预后不良因素。KPS评分及是否具有严重多组神经系统症状与生存期无显著相关。
安全性及副反应发生
主要毒性反应包括：放疗所致皮肤及粘膜反应、骨髓抑制、氨甲蝶呤所致粘膜反应及神经根刺激、急/慢性神经毒性反应（table5）。全部行放射治疗患者均具有轻中度皮肤放射反应，全脑放疗患者均有脱发，13例患者有轻中度放射性耳道反应。骨髓抑制主要发生在同步治疗3~4周，白细胞降低12例，血小板降低5例。氨甲蝶呤所致的粘膜反应发生率为20.3%，11例患者为轻中度，表现为口腔粘膜不适或小溃疡，亚叶酸钙溶液含淑后可缓解。重度粘膜反应仅1例，出现于第4次鞘注化疗后第2日，表现为严重粘膜炎，主要为口腔粘膜溃疡，且持续加重。1周开始出现消化道粘膜反应，包括粘液便及肠道激惹症状，并出现粘液血便及会阴部粘膜肿胀。给予亚叶酸钙100mg每日2次静脉注入，5%亚叶酸钙溶液含淑，坐浴。16例患者发生神经根反应,主要表现为臀部及下肢麻木感。9例患者为轻度，不影响日常生活。5例患者为中度神经根反应，麻木感影响睡眠及行走。2例患者为重度神经根反应，严重影响睡眠及行走。本研究中无腰穿所致神经系统化脓性感染。
3例患者（5.1%）发生严重神经毒性反应，包括1例急性神经毒性，表现为化学性脑膜炎；2例迟发性慢性神经毒性，表现为脑病。其中2例死于神经毒性恶化。急性中枢毒性患者起病急，发生于同步治疗后5.5个月，表现为进行性头痛加重，伴有项强、呕吐及抽搐，畏光并失明。脑脊液检查显示蛋白明显升高（1.41g/L）。患者共接受了13次鞘内化疗以及系统化疗（多西紫杉醇+铂类）。头部MRI检查未见新发颅内病灶及脑血管意外，但可见I度脑白质病变。另外2例慢性中枢毒性患者发生于同步治疗后6及16个月。表现为快速恶化的认知障碍、精神异常及反应迟钝，并伴有下肢运动障碍及吞咽障碍神经影像学检查显示三度脑白质病变，表现为明显脑萎缩，脑室系统增宽。
脑白质病变是一种迟发慢性神经毒性的影像学表现。由于本研究并没有设计规律的头部磁共振检查，因此难以对脑白质病变的发生情况进行准确的评价。在完成同步治疗后的1~24个月，共有44例患者进行了头部MRI/CT检查。其中30例显示具有脑白质病变。除了上述3例发生严重神经毒性患者外，只有9例出现II~III度脑病症状，表现为短时记忆障碍及反应迟钝。其余患者均无明显症状。有19例患者在同步治疗后6个月接受了磁共振检查，全部患者表现出脑白质病变。
同步治疗的理论基础及治疗优势
既往报道，具有预后不良因素的脑膜转移患者可以在鞘内化疗后取得症状改善，但这种症状缓解往往为短时间内一过性。我们也曾具有类似的经验。本研究采用鞘内化疗同步放射治疗的模式，患者取得了长时间的神经症状缓解，及生存期的延长。这种方案具有的优势包括：①甲氨蝶呤为抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于细胞S期,对G1/S期细胞也有作用；放射治疗对G2期及M期肿瘤细胞敏感，G1末期较敏感，S期耐受。放射治疗与甲氨蝶呤化疗协同作用于不同细胞周期敏感时相，可能提高抗肿瘤效果。②甲氨蝶呤对放射治疗具有增敏作用。③放射治疗可以改善脑脊液流通性，重建正常脑脊液循环，一方面该是了鞘内化疗药物在脑脊液中的弥撒，也降低了由于脑脊液阻塞造成的药物局部聚集，降低了药物所致相关神经毒性。④相比放疗及鞘内化疗的分段治疗，同步治疗缩短总治疗时间。神经系统病灶控制后，可以尽早对颅外尚未控制的病灶进行包括全身化疗在内的其他治疗。因此，更加适用于同时伴有其他未控病灶的患者。
结论
该研究首次证明，具有预后不良因素的实体瘤脑膜转移患者预后可以通过鞘内化疗同步区域放疗的治疗模式改善。同步治疗模式具有较高的有效性，改善患者生存质量，缓解神经系统症状，延长生存期。且该方案具有较高安全性。
