专家点评Science｜程柯团队开发肌肉注射RNA疗法实现心脏精准治疗

心肌梗死后，大量心肌细胞不可逆死亡，而成年心脏几乎无法自我再生，许多患者最终发展为心力衰竭。尽管干细胞、外泌体和重组蛋白等多种生物治疗策略不断涌现，但这些方法普遍面临三大难题：靶向效率有限、体内维持时间短以及需要反复给药。因此，开发一种能够在体内安全、持久表达心脏保护因子的非病毒递送策略，成为心血管再生领域亟待解决的重要问题。

2026年3月5日，哥伦比亚大学生物医学工程系程柯教授团队（第一作者：张凯悦博士）在Science发表研究成果：Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of Nppa to treat myocardial infarction。该研究团队开发了一种自复制RNA脂质纳米颗粒疗法（saNppa-LNP），通过单次肌肉注射即可在体内持续表达心脏保护因子，显著改善心肌梗死后的心功能和心室重构。

该技术基于来源于甲病毒复制体系的自复制RNA（saRNA），编码心脏保护因子Nppa。与传统mRNA相比，saRNA能够在细胞质内自我扩增，实现低剂量、长时间的蛋白表达，使注射部位的肌肉组织转变为持续分泌治疗蛋白的“体内生物工厂”。实验结果显示，单次给药即可实现持续数周的高水平表达，所产生的治疗蛋白通过血液循环远程作用于受损心脏。

巧妙的是，该研究引入了一个关键的器官特异性调控设计。肌肉组织分泌的是Pro-ANP前体，其进入循环后仅在心脏中高表达的Corin蛋白酶作用下被特异性剪切为具有生物活性的ANP，从而实现“肌肉生产、心脏激活”的精准治疗策略，在保证疗效的同时显著降低全身副作用风险。

在小鼠及大动物心梗模型中，saNppa-LNP治疗显著提高左心室射血分数，减少心室扩张与心肌纤维化，并降低心肌细胞凋亡。转录组和组织学分析进一步表明，该疗法能够调控炎症反应、改善心肌微环境，并激活多条心脏保护相关通路。

总体而言，该研究建立了一种基于saRNA-LNP的长效远程蛋白治疗新模式：一次肌肉注射，即可实现长期表达，并通过心脏特异性酶激活实现精准作用。该策略不仅为心肌梗死等慢性心血管疾病提供了新的治疗思路，也为慢性疾病的长期RNA治疗奠定了具有广泛转化潜力的技术平台