从2018年9月在CSCO大会发布培美曲塞鞘内化疗治疗脑膜转移的研究开始，脑膜转移从一个没几个医生听说过的疾病，火热了起来。在那以前，我在国内做学术报告的时候，主持人经常会把报告题目念错，不是说成“脑膜瘤转移”，就说成“脑膜，（卡顿）转移（瘤）”。既往，国内知道这个病的医生太少了，这个领域的研究基本是空白（有科学工作者，可以自己去查文献，2019年前国内脑膜转移的文章80%以上都是我发的）。另外，培美曲塞鞘内化疗也热了起来。全国各地咨询想来治疗的很多，还包括海外的患者。随后很快，2019年初出国学习，国内的事完全放下。21年回国后，突然发现国内的脑膜转移治疗极度混乱。所以做了次视频科普，效果不理想。去年12月，我花费3周多的时间做PPT，做了3次视频讲座，总共约7-8小时，将脑膜转移的全部知识，包括临床特点、诊断、治疗方法、治疗原则等毫无保留教给大家。还有我十几年来的临床诊疗经验分享和特征性病例介绍。希望患者自己能够了解这个复杂的棘手疾病，希望各位医生能够规范化诊疗这个疾病。然而效果并不很理想。直到目前，接到很多患者的咨询。脑膜转移的治疗仍极度混乱！患者花费巨大，但是绝大部分疗效并不理想。
首先，我发现国人很大的特点是不动脑。西方患者具有非常好的科学理性思维基础，会深入了解自己的疾病。而国内患者往往思维非常怪异，喜欢钻牛角尖，非常容易被一些故弄玄虚，毫无意义的说辞所吸引。包括，鞘内化疗的时候打多少毫克地塞米松；奥西替尼究竟是要吃2倍剂量，还是1.5倍剂量等等。可笑而又无奈。喜欢耍小聪明的人，往往对关键问题和基础原理毫不在乎，而喜欢被一些小概率事件所影响。并且这些人非常喜欢表达，展示其聪明。而影响更多的人。这种黑白不分的现象，令人震惊。
其次，很多医生看了视频只学习皮毛。例如，脑膜转移的确切诊断只能依靠脑脊液细胞学检查；还有脑脊液基因检测不具有疾病特异性，也就是脑脊液中检测到EGFR突变，并不能诊断脑膜转移。然后利用皮毛知识进行宣传，招揽患者。但是到了治疗方面，就变得非常混乱。
这里，总结一下脑膜转移治疗的几大点严重问题：

一、 鞘内化疗方面
鞘内化疗的应用很大程度上被哈医大二院信涛等发布的培美曲塞鞘内化疗研究文章所影响。该论文存在数十处严重的问题和虚假研究结果。我已经在国际论文评议平台pubpeer对其进行质疑，也给杂志社进行了质疑。其他问题这里不提，该论文最大的恶在于完全误导了培美曲塞的鞘内化疗给药剂量，以及给药方案的临床应用。
首先，在给药剂量方面，信涛等推荐培美曲塞单次剂量为50mg。1、早在2017年我开展的世界首个培美曲塞鞘内化疗的临床研究就发现，单次15mg培美曲塞鞘内给药1次，就可以造成致命性的骨髓抑制（血小板或白细胞重度降低）。然而，信涛等研究论文中，30例患者接受单次50mg给药，仅1例发生4级骨髓抑制，发生率仅为3%。而且，其并没有加入叶酸和B12补充！这与事实严重不符！我本人曾在一些网站上看到患者在应用了大剂量培美曲塞后的分享，一些患者死于严重的骨髓抑制。也有找我咨询的患者在其他医院应用20或30mg培美曲塞鞘内化疗仅1次后，即出现4度骨髓抑制。而且，我开展的2项研究中，即使应用维生素补充，培美曲塞单次15~20mg给药情况下，4度骨髓抑制发生率已经达到12%。2、信涛等研究报告单次50mg给药，没有化学性脑膜炎等中枢神经毒性的发生。然而，有病友发布在某些论坛的治疗分享，30或40mg就已经发生了非常严重的中枢神经毒性。在我开展的研究中，单次20mg给药，仅1次就可以发生致命性的化学性中枢毒性。单次15mg给药，8%患者会发生轻中度的化学性脑膜炎。3、信涛等研究没有观察到任何肝功能异常的患者。尽管大部分患者的肝功能异常并不具有明显的症状，容易被忽视。但是培美曲塞鞘内化疗会造成非常高发的肝功能异常。我的研究发现，单次10mg给药时，9%患者出现3度（重度）转氨酶升高。而单次15~20mg给药时，3度肝功能异常升高到18%。对我质疑其研究论文的毒性反应发生情况与本人研究结果存在严重差异，信涛等回复竟然为：给患者用了保肝药！这在临床研究中，是要提前披露，并且在研究论文中标注的！而对于骨髓抑制和中枢毒性，完全不予回复。我想郑重的告诉大家，这个单次给药50mg的推荐，对于患者来说，简直是玩命！的确，很多患者是可以耐受单次50mg，甚至更高的给药剂量。但是又有多少患者死于这个给药剂量？其研究论文数据结果造假之恶劣，赶超亩产万斤放卫星的夸张！
其次，在鞘内化疗给药方案方面，信涛等推荐每3周给药。这完全背离了鞘内化疗的基本原理！早在2012年，韩国研究者发布的培美曲塞鞘内给药动物模型研究已经揭示，培美曲塞与其他经典鞘内化疗药物（氨甲喋呤、阿糖胞苷等）具类似的脑脊液代谢半衰期，约1~2小时。因此，培美曲塞的给药方案也应该与其他经典鞘内化疗药物一致，即开始为每周2次的诱导治疗，随后每周1次的巩固治疗，然后是每月1次维持治疗。这是几十年来国际公认的鞘内化疗给药方案。其基本原理在于，抗肿瘤化疗药物发挥作用需要保证2个基本条件：药物浓度、作用时间。通过调整单次给药剂量可以改变药物的浓度。而给药方案则决定了药物的作用时间。因为给药方法不同，药物在不同环境中的代谢速度是不一致的。为何鞘内化疗与静脉化疗相比，要从每3周一次，提高给药频次到每周1~2次？这是因为，不论药物在何种环境下，被完全代谢排出需要大约5个半衰期的时间。化疗药物在血液中的半衰期为数天。因此，经静脉化疗后，药物约需近2个月才会被完全排出人体。然而，化疗药物在脑脊液中的半衰期仅仅是数小时。这主要是由于，人脑脊液总量仅100~300ml（随年龄变化增加），而人一天产生的脑脊液量超过500ml。也就是说，脑脊液更新速度远远快于血液。鞘内给药后不到1周，药物就会彻底从脑脊液中排出。为了维持药物在脑脊液中的有效抗肿瘤浓度，就必须要提高给药的频次，才能够保证药物在脑脊液中维持一定的持续时间。举个例子，就好像吃靶向药物，需要每日服用，以保证药物在体内的有效抗肿瘤浓度。如果每次吃一个月的量，然后一个月只吃一次。是不是会有效？大家自己思考吧。此外，这种间断式的用药，还可能会引发肿瘤细胞对药物的适应和耐受。
综上，从鞘内化疗的基本原理上，3周1次的给药方案是不可能产生持续抗肿瘤效果的。除非韩国学者的培美曲塞鞘内化疗动物模型研究中得出的脑脊液半衰期是错误的。那么，为什么的确有患者应用这个给药方案，得到了病情的缓解？这个问题很容易解释：1、从咨询我的患者处了解，采用这个方案有效的患者，绝大部分是具有EGFR/ALK突变的，同时应用了小分子靶向药物（奥西替尼或阿美替尼、劳拉替尼等）。也就是说，是靶向药物发挥了效果，而并非鞘内化疗。而这种患者，在后面靶向药物耐药后，很可能因为间断性鞘内给药诱导耐药，失去了挽救性鞘内化疗的机会（当然，这需要进一步研究证实）。甚至，这种每三周1次给药方案，被进一步修改为有症状了就鞘一次。其实，靶向药物有效的治疗过程中，人难免会发生一些症状。哪天没休息好，头晕不适了。鞘注后，过两天恢复了，就会误认为鞘注有效。2、对于不具有治疗靶点的患者，最初的2-3次鞘内治疗可以是有效的。但后面，会很快发生进展。3、还有一种情况也比较普遍，就是患者并没有细胞学诊断，就按照脑膜转移鞘注化疗，其实这些患者并非脑膜转移。4、的确也有个别的脑膜转移患者，即使没有治疗，也取得数月的生存，表现为慢性进展的病情。

总体来说，鞘内化疗是个费力不讨好的工作，需要一定的技术要求。因此，的确很少的医院愿意开展。因为所谓的“三周1次方案”，大大降低了临床医生工作量，易于“推广”和接受。一些单位通过开展鞘内化疗，招揽了患者，顺带做了昂贵的基因检测，卖了其他的靶向药物、抗血管生成药、免疫治疗药，，，，，，

二、 分子靶向治疗。
分子靶向治疗被证实对脑膜转移治疗有效，特别是小分子靶向药物。大大提升了患者的生存时间。但目前的主要问题是，为了卖药，虚假宣传太多，很多患者同时应用2种或以上针对相同治疗位点的靶向药物。例如，奥西替尼联合3759，达克替尼，，，。本人从没遇到任何1例患者是奥西替尼耐药后，加个同靶点药物（如3759，或达克替尼），就有效的。除非根本没有脑膜转移的确切诊断，而且疗效判断完全依靠“体感”。现实中，绝大部分脑膜转移患者在反复试药中，3~5个月离世。可能家属觉得钱花了，也算尽力了。

三、 脑室腹腔分流术
最近1年，脑室腹腔分流竟然被很多单位用于脑膜转移的治疗，的确是惊掉了下巴！吉大一院神经外科作为复旦排行榜全国前十的单位，其学科带头人，我的老师赵刚教授都不敢做这种手术。而且，在国际上也不作为脑膜转移治疗的方法，竟然在国内被广泛用于脑膜转移。不适合该手术的具体原因在前面的微博已经介绍，这里就不再细述。只说3条：1、脑脊液中的肿瘤细胞会随着引流的脑脊液进入腹腔，造成腹腔播散，发生腹膜转移。（属医疗过错）2、分流后进行鞘内化疗，脑脊液中的药物会随脑脊液进入腹腔，降低药物在脑脊液中的浓度和时间，影响鞘内化疗的效果。3、分流术可以短时间降低颅压，但并没有启到任何抗肿瘤作用。脑脊液中的肿瘤细胞继续对中枢神经系统造成损害。国际上，分流术仅仅用于经过其他脑膜转移治疗无效进展，并具有严重高颅压的患者。作为姑息性手术，这些患者中位生存期仅数周。

四、 脑脊液基因检测
目前，脑脊液基因检测对于绝大部分患者，没有任何临床意义，无法用于指导治疗方案。因为脑脊液中可检测的突变类型与全身检测基本无差异。而且，血液中的肿瘤基因片段，也会进入脑脊液中。未来，还需要进行深入的研究，寻找脑膜转移特异性的分子靶点。

五、 放射治疗
放疗在脑膜转移治疗中的意义巨大，一直是脑膜转移首选治疗方法。放疗可以通过消灭蛛网膜下腔内拒绝的肿瘤细胞，达到改善脑脊液循环，改善鞘内化疗药物效果，改善患者神经系统症状的作用。国际上，脑膜转移治疗主要采用先放疗，再鞘内化疗，或者鞘内化疗同步放疗的模式。近3~5年，国内过度夸大了JTO的一篇存在严重偏倚的研究，误传放疗不改善脑膜转移患者生存，影响了很多患者的治疗。大家可以看下我在讲座视频中回顾的过去十几年的脑膜转移治疗情况，绝大部分长期生存的患者，都是首程接受放疗联合鞘内化疗！这与1987年发布在JCO的研究一致。
因此，放疗是脑膜转移重要辅助治疗手段。但放疗一定需要配合鞘内化疗，单独放疗效果的确不佳，难以延长患者生存。此外，近年来，随着小分子靶向药物的应用，的确大部分患者未接受放疗，也产生了很好的效果，实现了长期生存。对于这类患者，放疗和鞘内化疗可以作为靶向治疗耐药进展后的挽救治疗手段。

总结一下，脑膜转移的治疗，靶向药物治疗，鞘内化疗，放射治疗，三个主要手段，大部分患者可以获得有效的治疗，甚至20%以上取得数年的良好生存。需要注意：治疗方案的选择是重中之重。车再好，跑的再快，方向不对，结果不会理想。

需要说明，我本人反对医生通过网络直播、小视频招揽患者。因为医疗是专业技术服务类职业，技术是第一位的。人的精力是有限的，时间多花在读文献，做研究，提高技术才是正道。本人做视频讲座，包括微博的科普，纯粹公益，并不是自我宣传，不需要病友自称为我的忠实粉丝。另外，我也不招揽患者，科室正在筹建中，不接收患者！非常抱歉，找我咨询的患者，基本没有时间和精力与您做问答沟通，我基本就会告诉患者自己看微博或者视频讲座学习，然后在当地治疗。当然，一些患者通过Email详细描述了病情和其他资料，我会尽力回答。但是就像我不开通在线问诊一样，这个病比较复杂，需要结合病史、治疗史、影像、还有患者的查体综合判断。因此，简单问诊难以清楚判断，不希望误导大家，请谅解！最后，今天这些，可能会引发一些神经外科、肿瘤内科等同行的不满。但还是希望在目前的经济形势下，患者能够少走冤枉路，少花冤枉钱，取得好的效果，以及长时间的生存。